肌萎缩侧索硬化9型个案报道及文献复习

舒甜心， 陈润森， 何晓玲， 钟 丽， 黄 巧， 徐武华

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是一种临床较为罕见的中枢神经系统疾病，主要表现为全身骨骼肌的进行性萎缩、无力、瘫痪[1]，因累及的神经元部位不同，临床表型也有所不同。近期我院收治了1例临床表现较为复杂，最后经基因检测证实为ALS9型患者，现将其诊治过程报道如下。

1 临床资料

患者，男，64岁。广州市退休国企干部，因“饮水呛咳并全身肌肉进行性萎缩3 m余”于2021年2月16日收入院。患者近3 m来出现渐进性加重的吞咽困难，饮水呛咳，进食量减少及消瘦、乏力等症状来我科就诊，门诊拟诊“消瘦查因”收治我科。

既往史：“胃溃疡”史10余年，3 y前因突发剧烈上腹痛伴黑便在外院行“腹腔镜下胃大部分切除术+残胃空肠吻合术”，术后遗留近事记忆障碍、精神恍惚，前言不搭后语、易激惹、懒言少语、睡眠颠倒、不修边幅等症状，并多次在外院内科住院诊断“韦尼克脑病”，给以维生素B族类等药物治疗。否认高血压、糖尿病、脑卒中、乙型肝炎、梅毒等疾病。

个人史：已婚并育有一女，大学本科学历，5 y前从某国企行政部门退休。吸烟30余年，2包/d；饮酒20余年，每周3～4次，1斤白酒/次，本次入院前3 m戒烟酒，余无特殊。

家族史：否认家族中类似患者以及家族性遗传病史。

体格检查：BP 120/70 mmHg，体型明显消瘦。神清，精神淡漠，懒言少语，构音含糊，思维混乱，定时定向力差，近事记忆明显减退。双眼球可见轻微水平震颤，双侧瞳孔等大等圆(D=2.5 mm)，对光反射灵敏，双侧额纹和鼻唇沟对称；伸舌欠充分，尚居中，舌中部可见较粗大的锯齿状凹陷(见图1a)，双侧咽反射欠灵敏，洼田饮水试验4级。躯干及四肢可见明显对称性肌萎缩(见图1 b～d)伴肌张力下降，徒手肌力评定分级(左/右)：三角肌(2/2)、二头肌(2/2)、三头肌(2/2)、腕伸肌群(3/3)，腕曲肌群(3/3)、拇对掌(3/3)、髂腰肌(4/4)、股四头肌(4/4)、腘绳肌(4/4)、胫前肌(4/ 4)和腓肠肌 4/4)。感觉系统检查仅提示双下肢浅感觉可疑减退；四肢腱反射(+)，未引出病理征。脑膜刺激征阴性。Barthel指数：40分；内科系统检查：舟状腹，剑突下可见一垂直纵向手术疤痕，长约12cm；心肺听诊未闻及异常，四肢皮温正常，肢端动脉搏动可触及。

辅助检查：血常规：红细胞4.31×1012/L，血红蛋白134 g/L，平均红细胞体积88.6 fl；大便潜血阴性；心肌酶四项、肌红蛋白和肌钙蛋白水平正常。血清钾离子3.30 mmol/L，铁离子 2.7 μmol/L；肌酐 52.0 μmmol/L，总蛋白61.4 g/L(参考值：62.0～82.0 g/L)，游离三碘甲状腺原氨酸 2.70 pmol/L(参考值：3.10～6.80 pmol/L)；S100B蛋白 0.135 μg/L(参考值：0.005～0.105 μg/L)，维生素B12水平>1106.68 pmol/L(长期服用甲钴胺，参考值：133.00～675.00 pmol/L)，铁蛋白408.70 μg/L(参考值：23.90～336.20 μg/L)，其余生化检查和男性全套腹部彩超以及心脏和颈动脉超声检查大致正常。

P300：大致正常事件相关电位。脑电图：轻度异常脑电图(阵发性慢活动增多)。

头部MRI(见图2)：双侧额顶叶皮层下白质、双侧基底节区、放射冠区、半卵圆中心多发点片状长T1、T2异常信号，Flair像明显，T2WI及Flair像侧脑室周围可见小片状高信号影，边缘模糊。增强扫描未见异常强化灶，余脑实质未见异常。脑池、脑沟增宽，诸脑室扩大，中线结构无偏移。考虑：(1)双侧额、枕颞叶、大脑基底节区放射冠区散在腔隙性脑梗塞，小缺血灶；(2)弥漫性脑萎缩；(3)脑白质变性；(4)头部MRA未见明显异常。

图2 头部MRI+MRA

MMSE评分14分，MoCA评分8分，Hachinski缺血评分6分，神经心理学量表评估排除焦虑和抑郁状态。

脑脊液检查：初压85 mmH2O，压腹及压颈试验阴性。脑脊液蛋白788.2 mg/L，未见寡克隆IgG区带，细胞计数正常范围。

肌电图检查显示脑干、颈段、胸段、腰骶段神经源性损害，进行性失神经及神经再生支配，提示广泛性失神经损害。

运动神经元病相关基因检测：符合ALS9型基因改变(见图3)。

诊疗经过：予维生素B1、营养支持及认知康复训练等2 w，患者肌力和认知症状略有改善后出院。

2 讨 论

本例患者最大的临床特点是其全身性的肌萎缩隐藏在多个错综复杂但相互关联的基础疾病之中，从而混淆了对其ALS真实病因的诊断。

必须指出的是，患者长期的烟酒嗜好、严重的胃溃疡、胃大部切除术史和运动匮乏等诸多因素均可直接或间接导致该患者的横纹肌容量减少，但其入院时查体过于明显的肌萎缩(特别是导致其构音和吞咽困难的舌咽部肌萎缩)以及接近正常的血红蛋白、血清白蛋白水平似乎在昭示其他病因。而其病史和专科体检中肌跳和肌束纤颤症状的缺如、正常的肌酶水平和神经电生理检查结果均不支持其肌萎缩的肌肉源性，更倾向于神经源性。本例患者的最终确诊有赖于运动神经元疾病和肯尼迪病相关基因的检测结果。如图3所示，位于14q11.2染色体上编码血管生成素(angiogenin，ANG)的基因被证实发生了NM-001145.4：c. 238A>G的杂合变异。尽管缺乏上运动神经元受损的临床表现，但依照Awajji算法及EL Escorial 诊断标准[2]，同时也不排除其在随后的临床病理演变过程中出现上运动神经元受累的可能，该患者最终确诊为ALS9型。

图3 患者的基因检测序峰图

目前已知，ALS在病理上高度一致性地表现为运动神经元的进行性丧失，但在临床表象上却存在极大的异质性和个体差异。根据运动神经元受累部位、程度及发病模式，Chiò等[3]通过对1332例ALS患者的临床研究将其大致分为以下8种表型：经典型(30.3%)、延髓型(34.2%)、锥体束型(9.1%)、呼吸型(1.1%)、纯下运动神经元综合征(2.9%)、纯上运动神经元综合征(4.0%)、连枷臂综合征(5.5%)、连枷腿综合征(13.0%)。由此可见，纯下运动神经元性ALS确属少见类型。迄今为止，ALS的确切病因和发病机制仍不明确。Grad等[4]认为，ALS不应被简单视为一种疾病，更应该将其定位为一个疾病谱群或综合征，且不同的临床表型可能存在不同的病理机制，即便是相同的表型也可能是包括基因突变在内的多个不同病因所致，而且单个基因突变也可导致多种表型。就本例患者而言，其对称性的舌肌、四肢及躯干肌肉萎缩(见图1)，同时伴有肌张力下降、腱反射减退、感觉系统大致正常和阴性的锥体束征，神经电生理检查所提示的多脊髓节段失神经损害，均指向其广泛性肌萎缩为单纯下运动神经元损害所致。结合近年来报道的纯下运动神经元型ALS个案[5，6]，我们认为，缺如上运动神经元受累征象并非剔除ALS诊断的绝对指征，但必须强调的是，该临床亚型的确定仍需与平山病、脊髓性肌萎缩症、脊髓延髓肌萎缩症、肯尼迪病、脊髓灰质炎后综合征、多灶性运动神经病、和面肩肱型肌营养不良等疾病相鉴别[7]。

图1 患者舌肌、躯干及四肢肌肉萎缩情况

ALS 9型是一种近年来才开始引起临床关注的ALS亚型，其致病基因-ANG基因直到2004年才被认定为ALS致病相关基因[8]，并在家族性和散发性ALS患者中陆续有被检测到突变的报道[6，9，10]。必须指出，该亚型仅为基因分型，并非临床分型，且ANG基因突变诱导ALS的确切机制仍有争议[11]。2015年国内张华纲等[12]在一项包含31个ALS家系先证者样本的ANG基因分析研究中，并未发现1例突变，因此作者认为该基因的突变在中国汉族家族性ALS患者中极为少见。鉴于该研究的样本量不大，该基因突变不排除出现在更大样本的基因分析研究中。

目前公开报道的以下运动神经元受损为主的ALS和作为其亚型的进行性肌萎缩症个案报道均来自国外[13～15]，因此，本个案很可能是国内首例经基因确诊的ALS9型患者，值得未来临床加以重视。鉴于大多数散发型ALS的早期症状极不典型且个体差异巨大，单凭临床表现很难早期确诊，尤其是肌萎缩存在多种可能病因的前提下，基因测序可作为确诊ALS的重要辅助手段[16]。