以复发性脑梗死为首发临床表现的真性红细胞增多症1例并文献复习

李 琳， 谷永胜， 秦 璐， 王贺波

真性红细胞增多症(polycythemia vera，PV)是一种以克隆性红细胞增多为主的两系或三系增高的慢性骨髓高增殖、低凋亡疾病，表现为外周血红细胞明显增多，可合并血小板、白细胞增多，引起血液粘稠度增高，故易并发脑血管血栓性疾病[1]。真性红细胞增多合并脑梗死的相关文献报道并不罕见，但临床仍存在对本病的漏诊、漏治现象，需进一步提高对本病的认知程度及临床敏感性。我院于2019年9月收治1例以反复发作的脑梗死为首发临床表现的真性红细胞增多症1例，本病例较为典型，报告如下。

1 病例报告

患者，女，77岁，农民。主因“视物不清5 d，加重伴言语不利4 h”于2019年9月30日收入我院神经内科。既往高血压病史20余年，自诉血压控制尚可。无烟酒嗜好，个人史及家族史无特殊。入院后完善头部磁共振弥散像(DWI)：右额顶颞枕叶、左顶叶急性脑梗死。头部磁共振血管成像(MRA)：右侧大脑中动脉M2段、右侧大脑后动脉P1段、双侧大脑后动脉P2段多发局限性狭窄(见图1)。血常规：白细胞计数：11.89×109/L[正常值(4～10)×109/L]；红细胞计数：5.68×1012/L[正常值(3.8～5.1)×1012/L]；血红蛋白：169.00 g/L[正常值115～150 g/L]；红细胞压积：0.522 L/L [正常值(0.35～0.45) L/L]；血小板计数：473.00×109/L[正常值(125～350)×109/L]；血脂：血清甘油三酯(TG)1.82 mmol/L[正常值(0.56～1.7)mmol/L]，胆固醇5.93[正常值(2.8～5.7)mmol/L]，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)为4.24 mmol/L。凝血功能、肝肾功能、电解质等实验室检查未见明显异常。患者红细胞、血小板增高，建议请血液科会诊进一步诊治，患者及家属表示拒绝。给予“阿司匹林、阿托伐他汀钙、丁苯酞、阿加曲班”等药物治疗后患者症状好转出院。出院后规律口服阿司匹林肠溶片0.1g/d，阿托伐他汀钙片 20 mg/d。2021年5月患者主因“右侧肢体无力1 d，加重2 h”再次入院。入院时血压为142/78 mmHg。神经系统查体：神清语利，近期记忆力减退，右上肢肢体肌力Ⅳ级，右下肢肌力Ⅳ-级，左侧肢体肌力正常，右侧轮替试验欠灵活，右侧指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准，右侧病理征阳性。内科系统查体未见明显异常。入院后查头部核磁DWI+MRA示：左额叶急性或亚急性脑梗死。头部MRA成像符合动脉粥样硬化性脑血管病表现伴多发狭窄(见图2)。给予抗血小板、降脂、营养神经等药物治疗。实验室检查：凝血全项未见明显异常。血液分析：白细胞计数：13.00×109/L；中性粒细胞：84.50%；红细胞计数：6.08×1012/L；血红蛋白：177.00 g/L。下肢静脉彩超示：左侧股静脉附壁血栓。请血液科会诊后完善骨髓穿刺及相关化验检查：血清淀粉样蛋白A：10.52 mg/L[正常值<10 mg/L]；女性肿瘤全项：糖类抗原153：35.060 U/mL[正常值<25 U/ml]；JAK2V617F 77.53%、JAK2 Exon12、MPL、CALR阴性。BCR/ABL融合基因未见异常。髓象：骨髓增生活跃，粒系占62.5%，红系占28.0%，粒：红2.2：1。红系比例稍高，以中晚幼红细胞为主。淋巴细胞比例减低(见图3)。骨髓病理回报：骨髓增生活跃，符合骨髓增殖性肿瘤特征，真红细胞增多症可能性大。考虑患者处于脑梗死急性期，放血治疗引起血容量降低有加重脑梗死风险，暂不予放血治疗，给予减细胞、水化等治疗后患者病情好转出院。出院后2 w随访血常规正常。

图1 头部影像学检查(2019年9月30日)。1A～1E头部DWI，示右侧额顶颞枕叶、左顶叶斑片状高信号影；1F头部MRA，示右侧大脑中动脉M2段、右侧大脑后动脉P1段、双侧大脑后动脉P2段多发局限性狭窄，右侧胚胎型大脑后动脉

图2 头部影像学检查(2021年5月6日) 。1A～1C为头部DWI，示左侧额叶斑片状高信号影，提示急性脑梗死；1D为头部MRA，示颅脑动脉硬化表现伴多发局限性狭窄，右侧胚胎型大脑后动脉

图3 骨髓穿刺及骨髓活检结果。3A为骨髓象涂片：骨髓增生活跃，红细胞堆积分布；3B为骨髓活检病理结果：骨髓增生极度活跃

2 讨 论

真性红细胞增多症是Vaquez 在1892 年首先提出的一种骨髓增殖性肿瘤[2]。本病的发展可以分为两个阶段：第一阶段是增殖期，表现为红细胞增多；第二阶段是红细胞增殖后期，主要表现为全血细胞减少、髓外造血、脾功能亢进及骨髓纤维化[3]。血栓栓塞事件是PV患者最常见的临床并发症[4]，发生率高达39%～41%[5]，包括短暂性缺血发作、脑梗死、急性心肌梗死和外周动脉闭塞等[6]，血栓相关的并发症是PV病人死亡的主要原因[7]。ECLAP研究[4]及一项真实世界研究[8]显示，约66%的血栓事件发生在PV诊断前不久或诊断时，而PV诊断之后血栓相关事件发生率显著下降，这可能是由于在治疗方法上的进步以及对于相关危险因素更积极地管理。

PV导致的脑梗死起病隐匿，进展缓慢，好发于中老年人，50～60岁是发病高峰，男性患者发病率略高于女性。根据WHO 提出的 PV 诊断标准[9]包括3项主要标准：(1)血红蛋白>165 g/L(男性)/160 g/L(女性)或红细胞比容>49%(男性)/48%(女性)或红细胞容积升高；(2)骨髓活检示三系高度增生伴多形性巨核细胞：(3)有JAK2突变。次要标准：血清EPO水平低于正常参考值水平。PV诊断需符合3条主要标准或第(1)、(2)条主要标准和次要标准。本病例符合3条主要标准，因此可以确诊为PV。

PV患者临床症状不具有特异性[10]，可表现为皮肤粘膜红紫、眼结膜显著充血等多血质表现，以及肝脾肿大等。患者病情常呈隐匿性进展，常以血栓、出血等并发症就诊，部分患者以脑卒中症状首发就诊，若只局限于神经系统疾病的诊治常常导致漏诊漏治。本病例以典型的脑卒中症状首次就诊，同时常规查寻了脑血管病危险因素，患者无吸烟饮酒嗜好，但患者高龄，血脂较高，既往高血压病史20余年，影像学检查显示存在颅内动脉粥样硬化。患者首次入院时血液分析显示三系升高，不能除外血液浓缩、应激状态所致，建议请血液科进一步诊治，病人及家属表示拒绝。故首次就诊时对于该患者的TOAST分型考虑为大动脉粥样硬化型可能性大。20 m后患者再次因为脑梗死入院诊治，且合并有下肢静脉血栓形成，血液分析仍显示红细胞及血红蛋白升高，引起了临床医生的警惕。

故对于脑梗死患者应关注其病因的鉴别诊断，对于血液分析出现红细胞计数、血红蛋白、血细胞比容升高的患者需警惕是否为PV伴发的脑梗死。PV导致脑梗死的机制尚未完全明确，目前主要考虑为PV患者的血细胞过度增生，血细胞比容升高，血容量增高且血液粘滞度增加，从而导致血液流速减低，可导致各个脏器的血流缓慢甚至组织缺血，尤其当合并有血小板数量增多时，容易引起血栓形成。此外，PV还可能合并有脑出血[11]，其机制可能为血容量的增多造成血管内压力增大以及血管内膜受损，甚至可伴有小动脉瘤的形成，从而在特殊诱因下破裂出血有关，PV患者所伴有的血小板功能异常也是引起出血的原因之一。

PV 所导致的脑血管病以脑梗死多见，其中又以多发性脑梗死为主，常累及双侧，常见梗死部位主要有脑叶、基底节、丘脑、放射冠、脑叶皮层下以及内囊，而脑干、小脑的梗死较为少见[12]。结合其特殊的发病机制，不同于常见原因的脑梗死，单纯的抗血小板聚集、降脂等药物治疗效果并不理想。其治疗的关键在于迅速降低血液粘稠度、防止脑梗死的进展及复发。对于PV的治疗推荐采用静脉放血及羟基脲或α干扰素降细胞治疗[13]。但对于PV合并脑梗死的患者采用放血疗法时可能使得脑灌注压降低，从而加重血栓进展，因此推荐在给予放血疗法时需同时给予血液稀释，从而维持相对平稳的血压水平，保证稳定的脑灌注压[14]。此外还应对PV进行长期的控制及随诊，以减少脑梗死复发及其他并发症的发生。

本例患者3 y内2次出现脑梗死，该患者合并有脑梗死的常规危险因素，如高龄、高血脂、高血压病史等，容易使临床医生“放松警惕”。本病例脑梗死的复发考虑为大脑动脉粥样硬化及PV综合作用的结果。由此可见，PV不加以控制可致血栓性疾病反复发作。因此对于脑梗死患者，除注重常规危险因素的控制之外，还需关注血细胞指标，对于血细胞不明原因升高的患者需警惕是否合并有PV，做到早发现、早诊断、早治疗。对于确诊的PV合并脑梗死的患者，除给予抗血小板聚集、降脂等二级预防之外还应对PV进行有效控制，从而降低脑梗死复发率，改善患者预后，提高病人生命质量。