肺移植术后皮疽诺卡菌感染1例

江文洋 王博 汪巍 朱铁源 康敢军 耿庆 林慧庆

诺卡菌是常见于土壤、植被、水源等环境中的病原体，可通过伤口、呼吸道等途径传播，最常感染肺部。肺移植术后皮疽诺卡菌感染罕见，国内尚无报道。我们报道1例肺移植患者术后皮疽诺卡菌感染从出现到诊治转归的全过程。

临床资料

患者男性，57岁，因“活动后呼吸困难9年，进行性加重9个月”入院，既往从事煤炭工人工作，有吸烟、饮酒史，高血压病史。初步诊断：尘肺，高血压。2017年9月29日在全麻下行右单肺移植术(图1)，2周后康复出院，接受三联抗排斥治疗：他克莫司、吗替麦考酚酯、强的松。2017年11月23日因“活动后胸闷、喘气10天”入院，无发热、咳嗽等不适。查血：WBC 6.78×109/L，N 60.8%，ALT 108U/L，AST 53U/L，Urea 11.11 mmol/L，Cr 89μmol/L。抗排斥药物浓度：FK506 10.2 ng/mL，MPA AUC 32.08 mg·h/L。不吸氧时动脉血气：pH 7.45，SaO289%，PaO254 mmHg，PaCO239 mmHg。肺功能：FEV1绝对值1.12 L，相对值42%。纤维支气管镜：左侧各叶段支气管扭曲变形，较多脓性分泌物，予以吸引送痰培养；右侧支气管吻合口肉芽形成并狭窄。痰培养：未见特异性致病菌。胸部CT可见右侧移植肺上叶外带近胸膜下斑片状感染灶。使用头孢哌酮钠舒巴坦钠3.0g，每8 h 1次静脉注射，以及吸氧、化痰、雾化吸入、解痉等对症支持治疗，7天后胸闷、喘气症状缓解，右肺感染灶消失(图2)。同时，胸部CT可见左下肺基底段高密度小结节形成，直径约0.4 cm(图3A)。加用盐酸莫西沙星0.4 g，每日1次静脉注射，治疗7天，胸部CT可见左下肺结节增大，直径约1.3 cm(图3B)。患者为免疫抑制状态、常规抗菌治疗效果不佳，考虑真菌感染不除外，停用吗替麦考酚酯、调整他克莫司用量，使FK506浓度降低为8.0 ng/mL以恢复部分免疫功能，并加用伏立康唑200 mg，每日2次口服，治疗8天，胸部CT可见左下肺病变进行性增大，直径约3.4 cm(图3C)。于CT引导下行经皮肺穿刺送检，细胞学涂片可见大量中性粒细胞，少许纤毛柱状上皮细胞，巨噬细胞，组织细胞；组织病理学HE染色可见肺泡间隔增宽，间质纤维结缔组织增生伴大量中性粒细胞浸润，部分区域组织坏死伴上皮样细胞聚集，考虑为炎症性病变；IHC染色：CD68(散在+)，CD163(散在+)，PKC(上皮+)，Ki-67(散在+)，特殊染色PAS(-)；组织病原菌培养：皮疽诺卡菌。诊断明确为皮疽诺卡菌感染，更改抗菌药物为甲氧苄啶-磺胺异甲噁唑(TriMethoPrim/SulfaMethoXazole，TMP/SMX)960mg，每日2次口服，联合利奈唑胺600mg，每12 h 1次静脉注射，治疗16天后胸部CT可见左下肺病变有所吸收(图3D)。继续该方案治疗8天后，胸部CT可见左下肺病变明显吸收(图3E)。予办理出院并更改利奈唑胺为口服，出院后因患者不能耐受口服利奈唑胺，故采用单药TMP/SMX口服继续治疗总共3个月，胸部CT可见左下肺病变几乎完全吸收(图3F)，停用TMP/SMX。2021年6月29日随访，未见病变复发。

图1 A：2017年9月28日术前胸部CT，可见双肺高密度肿块形成，伴散在小结节；B：2017年10月3日术后胸部CT，可见右侧移植肺纹理清晰，无感染表现，壁层胸膜下可见引流管影

图2 A：2017年11月23日胸部CT可见右侧移植肺上叶外带近胸膜下斑片状感染灶；B：2017年11月30日胸部CT可见该感染灶经过治疗后消失

图3 胸部CT可见皮疽诺卡菌感染从出现到转归的全过程，病灶从小结节逐渐增大形成肿块，治疗后逐步缩小，最终病灶吸收。A：2017年11月30日；B：2017年12月7日；C：2017年12月15日；D：2018年1月4日；E：2018年1月12日；F：2018年3月19日

讨 论

诺卡菌是一种需氧革兰氏阳性、过氧化氢酶阳性、部分抗酸的丝状分支细菌，隶属于放线菌目。1888年，兽医Edmond Nocard首次在牛瘟病例中描述，并以其名字进行命名，定义为诺卡菌属。目前，已鉴定出皮疽诺卡、脓肿诺卡、巴西诺卡、泰国诺卡等种。环境中诺卡菌无处不在，主要感染肺，还可引起皮肤和软组织感染、脑脓肿、血流感染或其他器官感染，通常发生在免疫功能低下的患者，如接受了实体器官移植的受者，或因其他原因接受免疫抑制药物治疗的患者[1]。本例患者肺部皮疽诺卡菌感染最初的CT表现，出现在住院治疗期间，考虑院内感染可能性大，由于同期未发现类似感染者，无法判断是来自医院环境，还是其他患者或医务人员的人传人感染。

已有文献[2-6]报道，肺移植受者诺卡菌感染的发生率约为0.98%～3.4%，比其他实体器官移植更高，其中皮疽诺卡菌最常见，占25%～41.18%。中位发病时间在肺移植术后9.4～14.3个月，也有术后34.1个月的较长中位时间的报道。诺卡菌肺部感染的症状是非特异性的，如咳嗽、呼吸困难、疲劳等，咯血罕见，胸部CT可见肺部局灶性实变、结节、肿块或空洞，无明显的区域或解剖分布，也可出现播散表现[1-3]。Husain等[4]认为诺卡菌似乎倾向于发生在单肺移植患者的原生肺，约占75%。由于症状和影像学表现的非特异性，且常规染色剂通常无法明确感染种类，确诊需要依靠微生物培养[7]。本例感染发生在术后2个月，明显短于文献报道，可能由于患者术后短期内因病返院治疗期间出现了机会性感染，因此比自然发病时间更短。本例感染患者无症状，为胸部CT评估治疗疗效时偶然发现原生肺局灶性、实性病灶，细胞学、组织病理学均考虑感染性病灶，但无法确诊致病菌，最终通过组织病原菌培养确诊，治疗期间未发生播散。

按照加拿大多伦多肺移植小组发布的肺移植患者管理策略，肺移植术后常规使用TMP/SMX 480mg，每周一、三、五口服，可以有效预防卡氏肺孢子虫肺炎。同时，TMP/SMX也是治疗诺卡菌的有效药物，文献[2-3, 8-9]报道，诺卡菌对TMP/SMX、利奈唑胺、阿米卡星的敏感性几乎100%。然而，术后常规使用TMP/SMX对诺卡菌感染的预防作用尚存争议。Goodlet等[2]对586例肺移植患者进行分析，发现诊断诺卡菌感染前12周使用TMP/SMX是独立的保护性因素；但多数研究者认为预防性使用TMP/SMX并不能降低诺卡菌感染的发生率，如Husain等[4]报道的10例感染中，6例已经预防性使用了TMP/SMX，Poonyagariyagorn等[5]报道的11例感染中，7例也预防性使用了TMP/SMX，Khan等[6]报道的4例感染中，全部都使用了TMP/SMX预防。这可能由于TMP/SMX对诺卡菌治疗时药物的剂量和使用频率较预防时用药更大、更频繁，导致TMP/SMX治疗时敏感，而预防时可能并无效果。目前，我院肺移植中心所在区域卡氏肺孢子虫不是常见的感染病原，结合实际情况，我中心术后并未常规使用TMP/SMX，随访中也未发现肺卡氏肺孢子虫感染病例[10]。本例患者最初采用经验性抗感染治疗，效果不佳，病变进展，在确诊后，采取TMP/SMX口服联合利奈唑胺静脉注射治疗，出院后单药TMP/SMX口服共3个月，取得了良好的效果，病灶吸收，近期随访未见复发。诺卡菌病死率约为18%～30%，其中皮疽诺卡菌病死率更高[2, 4-5]，因此，及时进行病原菌培养确诊，并使用TMP/SMX、利奈唑胺等敏感药物，有望改善肺移植术后皮疽诺卡菌感染患者的预后。