重症哮喘的治疗进展

张韩伟 蒋毅 张亚丽 岳倩如

2014年欧洲呼吸学会/美国胸科学会(ESR/ATS)把重症哮喘定义为在过去的一年里需要按照GINA(Global Initiative for Asthma)推荐的第4～5级治疗或者超过50%的时间使用全身激素以达到哮喘控制或者即使给予上述治疗仍未控制的哮喘[1]。2014年我国14岁以上人群哮喘流调显示，哮喘患者中，重症哮喘占5.99%[2]，虽然患病率较低，但却是哮喘患者致死、致残的主要原因[1]。重症哮喘通常需要给予高剂量ICS(Inhaled corticosteroid)和口服糖皮质激素治疗，长期大量使用全身激素将引起更多的副作用，近年来针对哮喘发病不同靶点的靶向治疗新药蓬勃发展，同时支气管热成型术等介入手术治疗技术趋于成熟，应用维生素D、甲氨蝶呤、呼吸机等治疗重症哮喘的不断探索，使得我们对于重症哮喘的治疗更多样化，有助于制定哮喘个体化治疗方案。本文将就重症哮喘的治疗进展做一综述。

靶向治疗

一、抗IgE(免疫球蛋白E)单抗

当受到过敏原刺激时，B细胞产生的IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞等效应细胞上的 I 型高亲和力IgE受体结合，释放组织胺、白三烯、细胞因子等活性物质，引起毛细血管扩张、通透性增加、平滑肌收缩等病理反应，从而诱发哮喘急性发作。针对IgE靶点的单抗有奥马珠单抗(Omalizumab)、Ligelizumab、Quilizumab，目前Omalizumab的疗效及安全性已经得到GINA和中国哮喘诊断与防治指南等国内外各大指南的推荐，但是Ligelizumab、Quilizumab仍需大量的研究数据证实其有效性及安全性。

Omalizumab可阻断IgE介导的过敏反应，减少炎症因子释放，从而有效控制哮喘，Omalizumab可以改善中重度哮喘患者ACT(哮喘控制测试)评分、肺功能，减少急性加重次数、口服激素剂量，且过敏性哮喘患者有效率明显高于非过敏性哮喘患者[3]，但是即使非过敏性重症哮喘患者经Omalizumab治疗1年后也可以改善肺功能，减少口服激素剂量甚至停用，减少非严重的哮喘急性加重次数[4]；关于其副作用，Danilo等经过长达9年的随访研究发现Omalizumab治疗后并没有增加副作用的风险，尤其是过敏反应[5]；Omalizumab目前已经被GINA纳入重症哮喘的第5级治疗。

Ligelizumab在一项针对轻中度过敏性哮喘的研究中，被证实抑制游离IgE以及嗜碱性粒细胞表面I型高亲和力受体表达效果更优于Omalizumab[6]，但最近一项为期16周，纳入471例患者的研究发现Ligelizumab治疗与安慰剂或Omalizumab治疗相比，未能证明其明显减少重症哮喘急性加重次数、发生率等，作者考虑可能与研究时间过短相关，建议更谨慎的解读研究结果[7]，目前仍需大量循证医学证据证实其在重症哮喘的有效性及安全性。

Quilizumab在轻中度哮喘以及健康人群中具有可接受的安全性，并可以降低血清IgE，同时该效果至少可以维持半年，然而，对于重症过敏性哮喘虽然仍可以明显降低血清IgE水平，但肺功能、急性加重率、生活质量均未发现具有临床意义的改善[8]。

二、抗IL-5(白介素-5)单抗

IL-5是嗜酸性粒细胞激活过程中的主要细胞因子。针对IL-5治疗的单抗有美泊利单抗(Mepolizumab)、瑞利珠单抗(Reslizumab)、Benralizumab，三种抗IL-5治疗均显示出良好的有效性以及安全性，为我们制定个体化治疗提供了多样化的选择。

Mepolizumab具有协助糖皮质激素减量的作用，可减少哮喘加重次数，改善肺功能和ACT评分，2015年在美欧批准用于重度嗜酸性粒细胞哮喘。最近日本的一项真实世界研究，发现重症哮喘患者应用Mepolizumab后可以减少超过50%的口服激素剂量以及接近50%的急性加重次数，这同既往临床试验结论一致[9]，且治疗耐受性良好[10]；同时，即使合并上呼吸道感染、心理问题、肥胖、糖尿病、胃食管反流病等，应用Mepolizumab后也可以明显改善肺功能、生活质量评分，减少哮喘急性加重次数[11]。

Reslizumab单抗在血嗜酸性粒细胞≥400细胞/μL的患者中已被证实有效。一项回顾性研究证实重症嗜酸细胞性哮喘患者经过6个月Reslizumab治疗后经历哮喘急性加重的患者比例，降低超过50%，肺功能、ACT评分均有所改善，超过50%的患者治疗10个月后停用口服激素[12]，最常见的副作用是上呼吸道感染、鼻咽炎、喘息，但与安慰剂组相比，并没有增加该风险，且治疗12月后耐受力良好[13]。

Benralizumab可与人嗜酸粒细胞及嗜碱粒细胞的IL-5受体的α亚基结合，进而通过自然杀伤细胞清除嗜酸性粒细胞，在重症嗜酸性粒细胞哮喘患者中，Benralizumab可改善肺功能并减少急性加重率，单用Benralizumab即可降低疾病加重风险[14]。Takehiro发现经Benralizumab治疗后可以改善重症哮喘患者AQLQ(哮喘生活质量问卷)评分、ACT评分、肺功能，显著降低血嗜酸粒细胞计数及口服激素剂量[15]，延长治疗时间后，不良事件发生率并没有明显增加[16]。

三、抗IL-4/IL-13(白介素4/13)单抗

IL-4和IL-13是具有多种作用的 Th2(2型辅助T细胞)型细胞因子，抑制IL-4和IL-13能减少炎症介质的分泌，延缓哮喘的进展，IL-4α是IL-4和 IL-13的共同受体结构域。针对IL-4/13、IL-4α治疗的单抗有Tralokinumab、Dupilumab、Pitrakinra，目前Dupilumab在临床研究[17]中显示出其治疗重症哮喘的有效性及安全性，而Tralokinumab虽然耐受性良好，但是疗效不理想，Pitrakinra仍处于研发阶段，缺乏足够多的临床数据支持。

Tralokinumab可特异性中和IL-13而发挥一系列抗炎作用。临床试验发现其相比于安慰剂可以轻度改善患者肺功能，但是对生活质量评分无改善，未发现Tralokinumab相关的严重不良事件[18]。最近的META分析也得出类似的结论，Tralokinumab治疗中重度哮喘可以轻度改善肺功能，但是仅仅在FeNO(呼出气一氧化氮)升高的患者中显示出与年化急性加重率相关，生活质量评分无具有临床意义的改善，耐受性良好[17]，总体而言并没有显示出Tralokinumab治疗重症哮喘的优越性。

Dupilumab是针对IL-4α的单克隆抗体，多中心回顾性研究发现经Dupilumab治疗12个月后可明显改善重症哮喘患者急性加重率、肺功能、FeNO，且短时间内嗜酸粒细胞升高并不影响治疗反应性[19]；同时当Dupilumab治疗延长至148周时，在成人和青少年中重度哮喘患者中的安全性和有效性是持续的[20]。

Pitrakinra是一种双IL-4/IL-13抑制剂，目前正在研发中，用于治疗哮喘，临床试验研究表明吸入剂型优于皮下剂型，该治疗减轻了气道炎症，改善了肺功能，安全性也很好[21]，但是尚无更多循证医学证据验证其有效性及安全性。

四、抗TSLP(胸腺基质淋巴生成素)单抗

TSLP 是气道上皮细胞分泌的IL-17相关细胞因子，是通过激活Th2、ILC2(2型先天淋巴样细胞)和mDCs(髓系树突状细胞)来增强过敏性炎症反应的上游调节因子，可以驱动下游T2细胞因子的释放，包括IL-4、IL-5、IL-13，导致炎症和哮喘症状。Tezepelumab是一种抗TSLP单克隆抗体，Ⅲ期临床试验发现与安慰剂组相比，Tezepelumab可以明显改善重症哮喘患者FEV1、ACQ、AQLQ评分，降低急性加重率，即使基线期血嗜酸性粒细胞小于300/uL，Tezepelumab仍可以明显降低急性加重率[22]，同时Jonathan发现无论伴或者不伴常年过敏的严重哮喘患者使用Tezepelumab治疗后均可减少病情加重、改善肺功能和降低T2生物标志物[23]；综上研究可以看出即使嗜酸粒细胞不高、非过敏性哮喘接受Tezepelumab治疗后均效果明显，不受基线状态的影响，体现出靶向上游因子单抗的优越性，可能比单一靶向下游因子获得更理想的临床效果。

五、抗IL-17(白介素17)单抗

IL-17参与重症哮喘中性粒细胞气道炎症反应、气道高反应性和气道重塑过程，血清IL-7与哮喘的严重程度正相关，是重症哮喘的独立危险因素[24]。Brodulumab是针对IL-17的单克隆抗体。Busse等对302名中重度哮喘患者研究，发现接受Brodulumab治疗的患者ACT评分、无症状持续时间及肺功能等方面均无改善，仅在使用支气管扩张剂后FEV1改善≥20%的亚组观察到ACT的微小改善[25]。对于其在重症哮喘的应用仍缺乏更多的循证医学证据。

六、抗TNF(肿瘤坏死因子)单抗

TNF-α能诱导气道高反应性，刺激成纤维细胞增殖，促进上皮细胞和内皮细胞粘附分子的表达，导致 TNF-β的合成释放及炎症细胞的激活。Etanercept、Golimumab 是针对TNF-α的单抗，研究证实Etanercept可以改善哮喘症状、肺功能和气道高反应性[26]，但Golimumab由于导致感染及肿瘤发生率增加，未能在哮喘中进一步进行研究[27]，目前针对抗TNF-α靶向治疗哮喘的热情已经被其安全性所抑制。

其他靶向药物：目前尚有针对肥大细胞、CRTH-2、IL-8受体CXCR-2以及CXCR-1等的靶向药物正在研究中，已初步显示出疗效。

介入治疗

一、支气管热成型术(Bronchial thermoplasty，BT)

是在常规做支气管镜检查的同时，经特殊导管探头进行热消融，以减少哮喘患者增生、增厚的平滑肌、降低平滑肌收缩力，进而提高患者生活质量，减少其他药物的使用[28]，2016年林江涛团队的一项研究显示BT术后一年急性发作率、因急性发作住院率均得到明显改善，且安全性较好，BT治疗后3周内最常见的不良事件为咳嗽、咳痰、暂时性PEF减少、喘息，但这些症状大部分在1周内得到缓解[29]。上海交通大学附属瑞金医院一项长达5年的随访研究，也支持上述观点，发现随访期间呼吸不良事件发生率显著降低，BT术后1年和术后5年因呼吸道不良事件住院和急诊就诊率无统计学差异[30]，目前我国报道的支气管热成型术病例仍然较少，仍然需要更大量的样本来证实BT的长期疗效及安全性。

二、支气管肺泡灌洗术(Bronchoalveolar lavage)

能够借助纤维支气管镜直达小气道部位，有效清除患者气道内的黏性分泌物以及痰栓，减轻患者症状[31]，2018年纳入18例重症哮喘患儿的回顾性研究证实联合腺扁桃体切除术、支气管镜检查和支气管肺泡灌洗(Adenotonsillectomy, bronchoscopy and bronchoalveolar lavage，TA-B-BAL)治疗在患有严重哮喘的学龄前儿童是可行的，可能会减少哮喘药物的使用和医院就诊[32]，但是是否可应用于成人重症哮喘、适用于何种哮喘亚型以及有效性和安全性如何，目前仍无足够循证医学证据。

其他治疗

一、甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是一种免疫调节剂，重症哮喘患者口服甲氨蝶呤可以在维持哮喘控制的同时有效减少口服激素的剂量，但是对肺功能改善无明显作用，具体的哮喘表型反应尚不确定，同时需严密监测其副作用[33]，提倡对重症哮喘患者使用甲氨蝶呤之前，还需要更多的临床和基础研究[34]。

二、大环内酯类

大环内酯类同时具有抗菌、抗炎作用，长期、低剂量口服阿奇霉素可减少严重哮喘患者的哮喘急性发作并改善其生活质量，最常见的副作用是胃肠道反应[35]。但是目前阿奇霉素作用于哮喘的机制尚不明确，加之长期应用可能导致耐药并增加副作用风险，尚需更多的临床试验综合评估其有效性、安全性。

三、抗真菌药物

仅仅推荐用于重症哮喘合并反复加重的过敏性支气管肺曲霉病。

四、维生素D

维生素D水平降低与肺功能受损、气道高反应性和糖皮质激素反应降低相关，这表明补充维生素D水平在哮喘患者中可能可以改善哮喘严重程度和治疗反应性[36]。但是也有研究发现补充维生素D并没有改善每个人的肺功能，仅对吸烟者有利，特别是维生素D缺乏或哮喘/COPD患者[37]，所以维生素D是否可以作为重症哮喘的辅助治疗尚需更多的循证医学证据。

五、无创通气

无创呼吸机辅助通气(无创正压通气)对重症哮喘的治疗效果显著,有效改善患者的动脉血气分析，可能与呼吸机可以改善气道高阻力、减少呼吸肌做功、热湿化减少冷空气刺激气道、促进排痰等作用相关[38]，但是目前研究数据相对较少，尚不能确定其长期疗效以及安全性。

尽管重症哮喘治疗仍是当下医学面临的巨大难题，但是随着各种靶向药物和新技术的投入使用，给重症哮喘患者带来新的希望，有望改善重症哮喘控制差的现状，目前部分靶向药物已经初步显示疗效，但是仍需大量数据验证其长期有效性及安全性；各种靶向药物的上市为我们实现精准治疗提供了可能性，但针对非Th2型哮喘并未取得理想的效果，期待针对上游细胞因子的靶向治疗可以为我们带来惊喜；对于介入以及其他辅助治疗仍处于积极探索的过程中。