特异性免疫治疗在儿童哮喘中的应用进展

钟洁 丁博 卢燕鸣

支气管哮喘作为儿童期最常见的慢性呼吸系统疾病，不仅对儿童的生活质量造成负面影响，加重家庭经济负担，还易产生焦虑烦躁等心理问题[1-2]。目前研究认为，吸入性变应原导致的早期致敏(≤3岁)是儿童发生持续性哮喘的主要高危因素[1]。其中，尘螨作为最常见的一种吸入性变应原，在儿童中的阳性率显著高于成人[3]。由于携带尘螨的微粒可以深入肺部对其造成影响，且尘螨具有蛋白水解酶的活性，可以减少上皮细胞的紧密连接，促进过敏原的持续摄取[4]。因此，这一机制导致部分哮喘患儿经规范化药物治疗后，仍然不能完全控制症状，并且无法改变疾病的自然进程。而变应原特异性免疫治疗(allergen-specific immunotherapy, AIT)可以通过诱导机体对变应原产生免疫耐受，有效预防症状加重，防止鼻炎发展为哮喘，还可以降低新变应原致敏的风险，是目前唯一可获得长期疗效，改变过敏性疾病自然进程的对因治疗[3]。AIT根据不同的给药方式进行分类，目前常用的有皮下免疫治疗(subcutaneous immunotherapy, SCIT)和舌下免疫治疗(sublingual immunotherapy, SLIT)。SCIT需患儿前15周每周1次，之后每月1次至医院进行皮下注射治疗，并在每次注射后观察30 min，而SLIT需患儿每天自行舌下服用滴剂或片剂治疗。二者在有效性、安全性等方面既有相似也有不同。目前针对儿童AIT的研究对象主要为过敏性鼻炎患儿，对哮喘患儿的研究较少，或仅将哮喘作为合并症进行讨论。现本文就AIT在儿童哮喘中的应用进展进行综述。

AIT在儿童哮喘中应用的有效性

一、AIT对症状评分和药物评分的影响

目前对哮喘的症状评分包括日间和夜间症状评分，日间症状评分根据症状的严重程度，对生活和工作的影响，分为0～5分，夜间症状评分根据入睡情况和醒来的次数，分为0～4分，分别进行评估。而药物评分采用“三步”评分法，即抗组胺药、抗白三烯类药、支气管舒张药计1分，吸入糖皮质激素2分，口服糖皮质激素3分，累计即为药物总评分[3]。有研究发现，尘螨过敏的哮喘儿童在接受1年SCIT后，症状评分和药物评分与对照组相比均显著提高(P<0.05)[5]。国外一项Meta分析也发现，相较于单纯的药物治疗， SCIT和SLIT可以显著提高症状评分和药物评分[6]。此外，在儿童期接受SCIT治疗的哮喘患者，停止治疗9年后再次评估发现哮喘发生的频率与持续单纯药物治疗相比仍然明显降低[7]。并且SLIT也具有相似的长期效应[8]。有研究将两种治疗方式进行比较后发现，SCIT相对SLIT起效更早，在减少咳嗽等方面疗效更佳，同时对特异性IgG4也有更明显的影响[9-10]。除了对单一过敏的患儿有效外，标准化的AIT对多重过敏哮喘患儿的症状评分和药物评分也有明显降低的作用[11]。

二、AIT对ICS剂量的影响

吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroid, ICS)是哮喘长期控制治疗的优选药物，但长期大剂量的使用ICS对儿童可能产生不良影响。AIT的优点在于控制哮喘症状的同时可减少ICS的剂量，帮助哮喘儿童更快更顺利地完成降阶梯治疗，从而减少激素带来的副作用[1]。有学者在患儿进行3年标准化SCIT后发现，与对照组相比，治疗组中的患儿使用ICS的剂量逐年递减，并且在第三年的停药率也显著增加[12]。SLIT也有相似作用，Nadir等[13]报道，单一或多重过敏的哮喘患儿接受SLIT半年内，即使不使用ICS，也可控制哮喘的症状。另有Jessica[14]等认为哮喘儿童接受SCIT后，可以持续有效地减少长期控制药物尤其是ICS的使用。

三、AIT对肺功能的影响

肺功能是判断哮喘患儿病情严重程度的客观指标之一，反复的哮喘急性发作会导致肺功能不断下降，最终造成不可逆的改变。Djuric等[15]发现59例哮喘儿童在接受AIT治疗后的第一年一秒用力呼气容积(FEV1)显著提高，并随着治疗的进展进一步提高，同时呼出气一氧化氮(FeNO)测定的数值也明显降低，因此认为AIT可以改善哮喘患儿的气道炎症和肺功能。另有一项关于SLIT长期效应的研究，将哮喘患儿分为接受4～5年SLIT的治疗组和仅接受哮喘药物治疗的对照组，10年后进行比较发现，治疗组的最大呼气流量(PEF)仍然显著高于对照组[16]。而一项荟萃分析结果显示，尚无确切证据表明AIT可以提高患儿的PEF和FEV1[6]。另有国内学者报道，接受SCIT的患儿与对照组相比，PEF、FEV1、用力肺活量(FVC)水平没有明显差异(P>0.05)，肺功能无显著改善[17]。因此目前AIT对哮喘患儿肺功能的影响还尚存争议。

四、AIT对气道高反应性的影响

气道高反应性(bronchial hyper-responsiveness, BHR)是儿童哮喘的基本特征之一，但不具有特异性。目前研究常通过支气管激发试验(bronchial allergen provocation, BAP)中的PD20FEV1(即可以引起FEV1下降20%的激发剂量)来评估气道对过敏原的反应性。Rosewich等[5]对42例尘螨过敏的哮喘儿童进行为期1年的SCIT后，通过BAP发现大多数患儿BHR可以显著下降。值得一提的是，虽然SCIT治疗组儿童的sIgE、IgG4均有改善，但并非所有治疗组儿童的症状均能够得到控制，只有在治疗组中PD20FEV1显著增加的患儿，其症状评分和药物评分在治疗后才出现明显降低。因此，该研究认为BAP还可以用来评估AIT的有效性。另有报道提出AIT对变应原特异性BHR的影响要远大于对非特异性BHR的影响[18]。此外，随着哮喘病程的延长，气道对AIT的反应性会逐渐降低，强调了哮喘患儿早期接受AIT的重要性[19]。

综上，虽然目前AIT对肺功能的影响尚有争议。但总体而言，AIT是一种有效的治疗方式，它可以长期有效控制哮喘症状、减少对症药物使用、并且降低气道高反应性。因此建议哮喘患儿在控制良好的情况下尽早开始AIT。

AIT在儿童哮喘中应用的预防作用

一、一级预防

一级预防就是预防致敏或产生特异性IgE。目前AIT对哮喘一级预防作用的研究较少。国外一项随机对照试验中，纳入了111名1岁以下有致敏高风险(≥2个患有过敏性疾病的一级亲属)但暂未出现过敏的婴儿，将他们分为SLIT组和对照组，进行为期12个月的治疗，每天2次分别予尘螨舌下滴剂和安慰剂。最终发现，有致敏高风险的婴儿预防性接受SLIT后可以有效减少对常见变应原的致敏风险，并且与对照组相比，不良反应的发生率没有明显差异[20]。因此，该研究认为AIT具有安全有效的一级预防作用。另外一项波兰的研究发现，在同样患有过敏性疾病的父母中，一方或双方在生育前接受AIT者与未接受者相比，其子女患哮喘或其他过敏性疾病的机率均明显降低[21]。

二、二级预防

二级预防是预防症状的产生和疾病的进一步演变，比如从一种过敏原过敏发展为多种过敏原过敏，或从鼻炎发展为哮喘。由于儿童免疫系统具有可塑性，因此对于患有过敏性疾病的儿童尽早开始免疫治疗可以防止疾病的发展[22]。有文献报道SCIT不仅在治疗期间可以防止呼吸道过敏性疾病由鼻炎发展为哮喘，还可以在治疗停止后的7年内，发挥预防作用[10]。Zielen[8]等报道了SLIT也具有同样的长期预防作用。汪在华[23]等分析了122名5～12岁接受SCIT的CVA儿童，发现SCIT在预防CVA发展为典型哮喘方面有一定的疗效，但需要更多的研究加以确认。另有研究认为AIT可以防止新的过敏原产生，并提出即便少数患者在治疗期间产生新的过敏原，也大多出现在AIT的起始阶段，随着治疗时间的延长，新增过敏原的概率逐渐降低。并且与多重致敏患者相比，单一致敏患者新增过敏源的概率更低[24]。Eifan等[25]发现AIT达到3～4年的疗程后，可具有减少新增过敏原的长期预防作用。但目前只有部分研究支持这一观点，暂缺乏强有力的证据支持AIT可以预防新的过敏原产生[26-27]。

三、三级预防

三级预防是预防疾病的加重，如哮喘的加重或恶化。AIT对哮喘的治疗作用较为明确，可以有效控制哮喘的症状并防止病情进一步加重。Chen等[28]对35例哮喘儿童进行1年的AIT后发现，哮喘急性加重需要急诊的次数，较仅使用ICS组相比明显减少。根据全球哮喘防治倡议(global initiative for asthma，GINA)的分类，患者药物的使用，被看作是哮喘严重程度的标志，GINA共定义了1～5共五个步骤，如果哮喘控制不佳或进一步加重，即需要升阶梯治疗。德国一项研究发现AIT可以防止哮喘患者的升阶梯治疗，并且年龄越小效果越好，进一步表明AIT可以有效防止哮喘加重及早期接受AIT治疗的重要性[29]。Benedikt等[30]在AIT治疗完成后的第5年随访发现，AIT治疗组可以实现哮喘的降阶梯治疗并预防哮喘的加重恶化，和单纯药物治疗的对照组相比具有显著意义(P<0.05)。在第9年再次随访发现，治疗组仍然可以很好地控制哮喘，甚至完成降阶梯治疗。由此可见，AIT无论在短期或长期的三级预防作用方面均可发挥很好的作用。

AIT在儿童哮喘中应用的安全性

一、SCIT应用的安全性

SCIT常见的不良反应包括局部不良反应(local reaction, LR)和全身不良反应(system reaction, SR)。其中，LR相对常见，而严重的SR十分罕见, 发生率仅有0.06%～1.01%[14,19]。一项对持续三年SCIT患儿的SR研究发现，91.7%的SR都发生在最高浓度的变应原提取物注射过程中，因此在剂量递增至最高浓度过程中，需谨慎调整剂量，并密切监测患儿有无不良反应发生[31]。未控制的哮喘是引起SCIT发生SR最常见的原因之一，因此患儿每次接受治疗前，必须经过敏专科医生评估确认哮喘完全控制后，才可接受注射[19]。另有研究发现在230万患者共2450万次注射中，未发现任何局部或全身的感染，表明SCIT反复的注射并不会增加感染的风险[32]。综上可见，SCIT是安全可耐受的一种治疗方式。

二、SLIT应用的安全性

目前研究表明，在哮喘儿童中使用AIT尤其是SLIT是十分安全的[10]。SLIT的不良反应多发生在早期，且大多为LR，表现为口舌瘙痒、嘴唇肿胀、咽喉刺激、咳嗽等，常可自行缓解或仅需调整剂量后得到缓解，不影响治疗进程，而SR如荨麻疹、血管性水肿等，较为少见[33]。有报道，SR在1亿次治疗中只出现了1次，并且无死亡病例报道[14,34]。由于患儿在家中每日自行口服治疗，缺乏专科医护人员治疗后的监测，因此患儿家长应密切关注有无严重不良反应的发生，如有发生需立刻就医治疗。

总体而言，AIT的安全性较高，并且可以通过标准化的治疗流程进一步降低不良反应的发生率：如在哮喘完全控制后开始AIT、在专科医护人员和抢救设备齐全的情况下进行注射、严格执行治疗后观察30 min等[32]。

AIT在儿童哮喘中应用的依从性

由于疗程较长，因此依从性是AIT成功的关键因素。儿童的依从性高于成人，且接受SCIT的儿童依从性高于接受SLIT的儿童[35-36]。有调查发现患者自行终止治疗大多发生在第一年，最常见的原因是治疗的费用问题，其次还包括不良反应、疗效欠佳等[35]。AIT的依从性可以通过解决上述问题得到提高。有西班牙学者报道，SCIT组患者在治疗仅1年后的医疗经济支出即可与单纯药物治疗组的患者基本持平，并且随着治疗时间的延长，SCIT组的经济支出减少的更加明显[37]。同时患儿其他间接医疗支出，如，抢救药物的使用、误学的时间、看专科医生和需要急诊的时间等，较单纯药物治疗组相比也明显减少。另有报道从AIT开始后的6年内，SCIT或SLIT与药物治疗相比，都具有更高的经济效益，并且SCIT较SLIT的药物经济支出更少[38-39]。因此AIT对哮喘而言是一种经济有效的治疗方式。此外，起效慢是部分患儿及家长认为AIT疗效欠佳的原因之一。这是由其机制所决定的：封闭性抗体IgG4直到治疗的12周才开始增加，早期低浓度的IgG4无法抑制过敏原和sIgE的结合，因此AIT起效较慢[40]。另外AIT往往需要3年以上的治疗时间才可以更好地发挥作用，因此足疗程对疗效而言也起到至关重要的作用[41]。

良好的医患沟通是提高AIT依从性的重要保障。在开始AIT之前，专科医生应该与患儿及其家长有充分的沟通，解答相关疑问；在治疗过程中，应该提高管理患者的能力，定期随访，及时解答患者问题、处理不良反应，有条件者可以引入电子监测系统和治疗提示系统[1,42]。另外集群或冲击免疫治疗可以在保证安全有效的前提下更快达到剂量维持阶段，这可能比常规的AIT治疗方式更有助于提高患者的依从性[43]。

奥马珠单抗

奥马珠单抗(Omalizumab，OMA)是一种单克隆抗IgE抗体，是全球首个批准治疗中重度哮喘的靶向药物。OMA一方面可以减少嗜酸性粒细胞的数量、阻断肥大细胞活化、促进IFN的产生；另一方面还可以减少RV的排泄量和感染的持续时间，通过多种途径控制哮喘的症状，预防急性发作[44]。

在AIT开始之前接受OMA治疗，可以控制哮喘症状，提高患者对治疗的耐受性，减少不良反应发生，帮助治疗顺利进行[45]。有临床研究发现重度持续性哮喘患者在开始SCIT之前，接受8个月的OMA治疗后症状均得到了显著改善，接着通过集群免疫治疗迅速达到维持剂量，肯定了OMA+AIT联合治疗方案的有效性[46]。另有哮喘儿童在剂量递增阶段出现严重过敏反应，经OMA治疗后1周，即可恢复AIT的正常治疗进程[47]。由此可见，无论在AIT开始治疗前或治疗过程中，与OMA联合治疗都可以帮助其顺利进行。因此OMA+AIT的联合治疗作为一种新的方案，逐渐得到越来越多临床实践的肯定。

总结与展望

综上所述，AIT作为针对哮喘唯一的对因治疗方法，是安全且长期有效的，并具有三级预防作用，应在儿童哮喘的早期积极应用。为帮助AIT的顺利进行，需要重视并提高治疗的依从性。对中重度或难治性哮喘，必要时可与OMA联合治疗以取得满意疗效。2021年GINA提出，将会审查有关哮喘患者SCIT和SLIT的证据，后续进一步更新相关建议。期待未来AIT在临床尤其是儿科中的广泛开展。