APOE e4 等位基因与阿尔茨海默病精神行为症状关联的meta 分析

马素亚 魏明清 倪敬年 李 婷 王 旭 徐筱青 李晓红

1.中国中医科学院广安门医院心内科，北京 100053；2.北京中医药大学东直门医院脑病科，北京 100007；3.山东中医药大学第一临床医学院 山东中医药大学附属医院中医内科教研室，山东济南 250013

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种以认知功能下降为特征的神经退行性疾病，30%～60%的AD 患者伴有精神行为症状[1]。常见精神行为症状包括妄想、幻觉、淡漠、焦虑、抑郁等，1996 年被正式命名为“痴呆的行为和精神症状”（behavioral andpsychological symptoms of dementia，BPSD）[2]。BPSD 使临床治疗更加困难，患者的生活质量严重下降，预后更差，加重照顾者负担[3]。目前APOE e4 被认为是迟发性AD 的最大遗传危险因素，而APOE e4 是否为BPSD 的危险因素仍有待探讨。本研究旨在通过meta分析研究APOE e4 与BPSD 的关联。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检 索PubMed、Web of Science、Cochrane、Embase和中国知网数据库。英文检索词为APOE、Apolipoprotein E、behavioral and psychological symptoms of dementia、BPSD、Alzheimer’s disease、AD，数据库的研究类型限定为clinical trial、clinical study、meta-analysis、review。中文检索词为APOE、痴呆的行为与精神症状、阿尔茨海默病、老年痴呆。检索采用主题和摘要结合方式。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：AD 的诊断标准符合美国国立神经疾病、语言交流障碍和卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）诊断标准[4]。年龄、性别、国籍等不限。排除标准：①动物实验、摘要、系统综述、评论类研究。②研究不涉及精神行为症状。③不能提取数据。

1.3 数据提取

研究记录以下信息：第一作者及出版年份、年龄、评估类型、简易智能精神状态检查量表得分、样本量、BPSD 类型、研究结果。BPSD 类型由神经精神问卷（neuropsychiatric inventory，NPI）条目确定。

1.4 质量评估

队列研究使用纽卡斯尔-渥太华NOS1，病例对照研究使用NOS2。NOS 采用星级系统的半量化原则[5]，满分9 颗星，其中7～9 颗视为高质量，5～6 颗视为中等质量，0～4 颗视为低质量[6-7]。横断面研究使用美国医疗保健研究与质量局AHRQ 制定的观察性研究评价工具。AHRQ 总分11 分，0～3 分视为低质量，4～7 分视为中等质量，8～11 分视为高质量[8]。

1.5 数据分析

采用Stata 15 软件对数据进行分析，比值比（OR）为效应值，异质性采用Q 检验和I2统计量，检验水准α＞0.1 或I2＜50%。研究间无显著异质性时用固定效应模型，有显著异质性时用随机效应模型。敏感性分析评价结果稳健性。用Begs 和Egger 试验检测发表偏倚。以P <0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索与筛选

共检索出130 篇文献。查重及阅读题目摘要后排除文献105 篇。阅读全文后排除文献12 篇。最终纳入13 篇[9-21]。

2.2 纳入研究基本特征

共纳入13 项研究[9-21]，4 937 例患者，其基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 meta 分析结果

2.3.1 激越 10 项研究[9-10,12-13,16-21]涉及激越与APOE e4的相关性。异质性为I2=51.2%，P=0.031。敏感性分析显示，Scassellati 等[21]影响结果稳健性。该研究将NPI 低分值与零分值合并与NPI 高分值比较，导致BPSD 症状与无症状者界限不清。排除该研究后异质性不显著。固定效应模型结果显示APOE e4 与激越间无相关性（Z=0.31，P=0.760）。排除该研究对结果无影响。不同研究类型亚组分析结果显示，横断面研究[9-10,12,16,18]、队列研究[13,19-20]、病例对照研究[17]中APOE e4 与激越之间也无相关性，见图1。

图1 激越与APOE e4 关系的meta 分析森林图

2.3.2 焦虑 6 项研究[9,12-13,15,18-19]涉及焦虑与APOE e4的相关性。异质性为I2=77.1%，P=0.001。敏感性检验发现Pritchard 等[13]、Michels 等[15]影响稳健性，Pritchard 等[13]将e2/e2 和e2/e4 基因型合并。Michels等[15]未研究e2/e2 和e2/e4 基因型对BPSD 的影响。剔除两组后结果显示，焦虑与APOE e4 无相关性。剔除后，结果由有相关性变为无相关性，故使用亚组分析。以是否纳入e2/e2、e2/e4、e2/e3 基因型为亚组。结果显示纳入e2/e2、e2/e4、e2/e3 基因型[9,12,18-19]焦虑与APOE e4 无相关性；不纳入e2/e2、e2/e4、e2/e3 基因型[9,12-13,15]焦虑与APOE e4 表现出相关性。不同研究类型的亚组分析发现，横断面研究[9,12,15,18]和队列研究[13,19]APOE e4 与焦虑之间表现出相关性。本研究结果显示e4 和焦虑之间存在关联（Z=4.38，P <0.001），见图2。

图2 焦虑与APOE e4 的meta 分析

2.3.3 抑郁 8 篇研究[11-13,15,17-20]涉及抑郁与APOE e4 的相关性。异质性为I2=22.6%，P=0.250，固定效应模型结果显示抑郁与APOE e4 间无相关性（Z=1.71，P=0.086）。亚组分析结果显示横断面研究[12,15,18]、队列研究[11,13,19-20]和病例对照研究[17]，APOE e4 与抑郁之间也无关联。见图3。

图3 抑郁与APOE e4 关系的meta 分析森林图

2.3.4 夜间行为异常 6 项研究[9,12,14,18-20]分析了夜间行为异常与APOE e4 的相关性。异质性为I2=32.0%，P=0.195，固定效应模型结果显示夜间行为异常与APOE e4 无相关性（Z=1.70，P=0.090）。亚组分析显示，队列研究[14,19-20]APOE e4 与夜间行为异常具有相关性，横断面研究[9,12,18]显示二者不相关。见图4。

图4 夜间行为异常与APOE e4 的meta 分析

2.3.5 妄想、幻觉、淡漠、异常运动行为 5 项研究[9,12-13,17-18]分析妄想与APOE e4 的相关性。异质性为I2=0，P=0.722，固定效应模型结果显示妄想与APOE e4 间无关联（Z=1.80，P=0.072），见图5。6 项研究[9,12-13,15,17-18]涉及幻觉与APOE e4 的相关性。异质性为I2=36.0%，P=0.181，固定效应模型结果显示幻觉与APOE e4 间无关联（Z=0.75，P=0.456），见图5。4 项研究[12,18-20]分析淡漠与APOE e4 的相关性。异质性为I2=68.8%，P=0.022，敏感性分析发现Monastero 等[12]影响稳健性，将其剔除后异质性不显著，固定效应模型结果显示淡漠与APOE e4 间无相关性（Z=1.52，P=0.128）。剔除后不影响结果，见图5。4 项研究[9,12,18,21]涉及异常行为运动与APOE e4 的相关性。异质性为I2=41.2%，P=0.183，敏感性分析发现顾文明等[9]影响稳健性，剔除该研究后显示异常运动行为与APOE e4间存在相关性（Z=2.16，P=0.031）。剔除后不影响结果，见图5。

图5 妄想、幻觉、淡漠、异常行为运动与APOE e4 的meta 分析

2.4 发表偏移

使用Begg 和Egger 检验对各研究进行发表偏移分析，结果显示研究间P 值均大于0.05，各研究间无显著的发表偏移。

3 讨论

BPSD 在AD 中普遍存在，诊疗也是研究难点。对BPSD 致病危险因素的研究有助于BPSD 的诊疗[22]。研究发现[23]，伴BPSD 的AD 患者家属与不伴BPSD的AD 患者家属比较，有相同症状的亲属更多，因此BPSD 的AD 患者可能更具遗传易感性。在多种候选基因中，与AD 关系密切的APOE 基因研究最多。APOE 基因有3 种常见的基因型：e2、e3 和e4，互相之间，仅有一个核苷酸的区别。e3 型被认为是正常型，e4型显著增加阿尔茨海默病风险，e2 型微小减弱风险[24]。研究发现[21]，携带e4 的AD 患者表现出更严重的躁动症状。但也有研究[25]报道，APOE e4 与躁动无关联。

本研究结果显示，APOE e4 与激越、抑郁、妄想、淡漠、幻觉、夜间行为异常无关联，和焦虑、异常行为运动存在一定的相关性。顾文明等[9]、Craig 等[11]、Pritchard等[13]、Christie 等[16]、Xing 等[18]、伍力等[17]的研究显示APOE e4 与BPSD 各症状间无关联。Monastero 等[12]的研究中显示，APOE e4 是淡漠的遗传风险因子。Michels等[15]的研究中显示，APOE e4 是焦虑的遗传风险因子。Pink 等[20]研究显示，APOE e4 是抑郁或淡漠遗传风险因子。Craig 等[10]、Flirski 等[14]、Park 等[19]、Scassellati 等[21]的研究显示，APOE e4 与BPSD 症状有关联，为其风险遗传因子。因Scassellati 等[21]研究的临床异质性较大，未被纳入，剔除该组后不影响结果。本研究结果显示，APOE e4 与焦虑、异常行为运动有关，可能为其遗传风险因子。

综上所述，本研究显示APOE e4 可能是BPSD 症状中焦虑、异常行为运动的风险基因。本研究未分析各基因型（e2/e4、e3/e4、e4/e4 等）与BPSD 的相关性。纳入研究的样本量也存在不足。不同研究类型对研究结果也存在一定影响。鉴于APOE e4 和BPSD 关联的结果差异，及阳性结果中APOE e4 与不同类型BPSD的关联差异机制仍不清楚。对APOE e4 和BPSD 类型的机制需要更深入的研究。