脑小血管病患者淡漠综合征的临床评定

夏振西，黄敏莹，赵弘轶，刘宇，高佳佳，夏翠俏，黄勇华

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）指由大脑小动脉、穿支动脉、毛细血管及小静脉等小血管的各种结构或功能性病变所导致的临床、影像及病理学表现的综合征[1]。2013年，国际血管改变神经影像学标准报告小组（Standards for ReportIng Vascular changes on Neuroimaging，STRIVE）在Lancet Neurol公布脑小血管病研究的影像学诊断标准，将头部MRI所见的近期皮质下小梗死、血管源性腔隙、血管源性脑白质高信号、扩大的血管周围间隙、脑微出血和脑萎缩等确定为脑小血管病的特征性表现[2]，为CSVD研究带来较为统一的标准。CSVD临床表现复杂多样，最常见的症状包括以执行功能障碍为特征的认知功能受损以及以步态障碍为特征的运动功能受损，最终导致患者日常生活活动能力下降[3]。近年来的研究发现，除常见的运动认知症状，CSVD患者情感障碍也常受到影响，表现为抑郁、脱抑制等发生率明显高于同龄正常人群[4]。

淡漠，其核心特征为动机的缺乏或丧失，患者通常表现为启动性差、无耐心和兴趣、亲疏不分、缺乏社会参与、情绪反应生硬不当及自知力缺失等。淡漠作为一个独立综合征可见于多种神经精神疾病，如阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森病（Parkinson's disease，PD）、精神分裂症、卒中等，较易与重度抑郁混淆[5-7]。临床用淡漠诊断标准在经过多次修订后，于2018年国际共识小组提出了新的淡漠诊断标准（Diagnostic Criteria of Apathy，DCA）[8]。为了解CSVD患者淡漠综合征发生情况，本医学中心采用新的淡漠诊断标准和多种量表对CSVD患者淡漠综合征进行了测评，以评价CSVD患者中淡漠的发生、临床特征及与白质病变和认知、抑郁的关系。

1 研究对象与方法

1．1 研究对象 该回顾性分析纳入2019年1-6月在解放军总医院第七医学中心神经内科就诊的年龄在60～80岁脑白质损害符合CSVD诊断的住院患者[2]，入组病例均有照料者陪同（每周至少2天与患者共同生活）。排除既往卒中史、遗传性及免疫性CSVD、精神疾病、严重肢体功能障碍及其他系统严重疾病患者以及不能配合完成各量表检测的患者。

1．2 研究方法

1．2．1 一般资料收集及淡漠、抑郁诊断 收集患者性别、年龄、受教育程度等人口学资料及颅脑影像学资料。应用DCA标准2018版（中文版见表1）进行淡漠综合征诊断[8]，并根据诊断结果将患者分为淡漠组和非淡漠组。应用美国精神病学会（American Psychiatric Association，APA）2013年发布的精神疾病诊断统计手册第五版（DSM-V）进行抑郁障碍的诊断。

1．2．2 淡漠及抑郁特征评价及相关因素评估①采用老年痴呆量表-认知（Alzheimer's disease assessment scale-cognition，ADAScog）评分评定患者认知功能。②采用淡漠评价评定量表临床版（apathy evaluating scaleclinician，AES-C）[9]评定患者过去4周内行为、认知、情感、兴趣、活动和日常生活等情况，每项分4个等级，总分18～72分。反映患者淡漠程度，常用划界分为40．5分[10]。③采用神经精神调查表淡漠分量表（neuropsychiatric inventory-apathy，NPI-apathy）和神经精神调查表抑郁分量表（neuropsychiatric inventory-depression，NPI-depression）[11]，评定患者神经精神状况，频度与严重程度积分（0～12分）可反映患者淡漠及抑郁程度，常用划界分二者均为4分。其中淡漠分量表采用疑问句式由陪护回答。④采用老年抑郁量表（geriatric depression scale，GDS）[12]筛查患者抑郁，得分0～30分，常用划界分为10分。得分越高，提示症状越严重。⑤采用Fazekas量表（0～6分）评价脑白质病变严重程度，得分越高，病变越严重。⑥采用陪护负担量表（caregiver burden scale，CBS）[13]测定陪护负担，总分22～110分，常用划界分（相对正常负担）为22～46分。得分越高，提示负担越严重。

表1 淡漠综合征的诊断标准（中文版）

1．3 统计学方法 采用SPSS 22．0软件包进行统计学处理，正态分布的计量资料，以表示，组间比较采用两独立样本t检验。计数资料用率（%）表示，组间比较采用Fisher's精确检验或卡方检验。淡漠标准与相关量表得分相关分析采用偏相关分析。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 一般资料 共纳入67例CSVD患者，平均年龄66．39±5．29岁，其中男性36例（53．73%）。共诊断出淡漠综合征23例（34．33%），抑郁障碍患者6例（8．96%）。淡漠组和非淡漠组在年龄（66．00±4．97岁vs66．47±5．39岁，P=0．781）、性别比例（男性占比）（58．18%vs33．33%，P=0．121）、受教育程度（8．08±2．90年vs8．23±2．55年，P=0．885）方面均无统计学差异。

2．2 淡漠综合征临床特征 淡漠组和非淡漠组两组NPI-apathy得分分别为2．00±0．64分和9．00±0．94分。根据淡漠综合征诊断的B项标准对患者在行为与认知、情感、社交方面的各维度表现进行评价，结果显示在CSVD淡漠患者，认知与行为活动减少最为明显（20/23，86．96%），其次为社交活动减少（15/23，65．22%）及情感活动减少（12/23，52．17%）（表2）。

2．3 淡漠程度与白质高信号相关性分析 非淡漠组和淡漠组Fazekas量表得分分别为1．98±0．14分和2．58±0．22分，二组差异有统计学意义（P=0．036）。淡漠程度（AES-C得分）与白质高信号严重程度（Fazekas量表得分）呈正相关（相关系数r=0．301，P=0．013）。

2．4 淡漠程度与认知功能相关性分析 非淡漠组和淡漠组ADAS-cog得分分别为12．73±1．19分和19．83±3．47分，二组差异有统计学意义（P=0．021）。在校正年龄、性别和教育程度后，淡漠程度（AES-C得分）与认知障碍程度（ADAS-cog得分）呈正相关（r=0．336，P=0．007）。

2．5 淡漠程度与抑郁相关性分析 根据NPIapathy和NPI-depression量表，CSVD患者淡漠程度和抑郁两者未见明显相关性（r=0．094，P=0．458）。淡漠程度与Fazekas评分呈正相关（r=0．258，P=0．035）；而抑郁严重程度与Fazekas评分无明显相关性（r=0．186，P=0．132）。

2．6 淡漠/抑郁程度与陪护负担相关性 CSVD患者淡漠程度与陪护者负担CBS呈正相关（r=0．312，P=0．010）；而抑郁严重程度与陪护者负担CBS无明显相关性（r=0．186，P=0．133）。

3 讨论

淡漠是CSVD患者常见的情感障碍。既往在观察伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）患者（最主要的一种遗传性CSVD）的研究中发现，淡漠综合征的发生率达41%[14]。本研究在老年散发性CSVD患者中进行观察，发现淡漠综合征的发生率为34．33%。这与在遗传性CSVD中的结果略有差别，一方面可能与研究选取的人群有所不同，另外，也可能与本研究所采用的最新淡漠综合征诊断标准有关。随着2018年淡漠综合征诊断标准的修订，未来将会在多种神经精神疾病中开展新的研究。

表2 脑小血管病患者淡漠组与非淡漠组各维度表现

淡漠综合征的发生机制目前尚不清楚。在AD患者的研究中，Guimaraes等[15]提出淡漠综合征可能与腹内侧前额叶皮层，主要包括额眶叶皮层、扣带回前部的结构和功能障碍最为密切，导致患者目的性认知活动减少[5]；基于PD的研究基础，Levey等[16]提出苍白球、丘脑、背侧前额叶以及运动区皮层、运动前区皮层构成的“皮层-纹状体环路”是发生淡漠综合征的最主要受累脑区，可能引起患者目的性活动减少[6]。CSVD患者往往存在侧脑室旁或皮层下广泛的白质高信号和白质网络结构中断[17]，这可能是CSVD患者出现淡漠综合征高发的原因。本研究结果同样发现，淡漠组与非淡漠组白质相比，Fazekas评分明显增加，也再次证明了CSVD负荷过重可能参与淡漠综合征的发生。

本研究进一步发现，CSVD患者淡漠综合征的症状主要以认知与行为活动减少最为多见，这有别于AD、PD等常见的神经退行性疾病患者的表现。近年来的报道中，淡漠在正常老年人和多种疾病患者中与认知功能密切相关。在一项横断面研究中，Montoya-Murillo等[18]在正常老年人中发现淡漠可以解释多种认知功能障碍，并且淡漠的表现决定着认知功能障碍的维度；而在另一项对路易体痴呆患者纵向观察的研究中发现，明显的淡漠症状可能是该病患者4年内认知功能快速下降的早期标志[19]。本研究也发现CSVD患者中淡漠症状与整体认知功能水平（ADAS-Cog得分）下降呈正相关。

本研究还分析了淡漠综合征与抑郁在CSVD患者中的相互关系。尽管在症状谱中二者存在重叠，但二者在本研究中有着明显区别。首先，CSVD患者中抑郁并不多见（8．95%）；其次，淡漠综合征与抑郁未见明显相关性。在本研究团队成员以往的研究中，阐述了AD患者中淡漠综合征与抑郁的区别[20]，与在CSVD患者中的结果类似，也说明了二者有所不同。由于淡漠综合征和抑郁在发生机制、治疗效果等方面存在明显差异，需要进一步研究予以区分。此外，本研究还发现淡漠严重程度与陪护者负担呈正相关，也提示了淡漠综合征给CSVD患者陪护带来了更多的压力和负担。

本研究尚存在一定的局限性。首先，本研究为单中心回顾性分析，样本量较少，研究结果尚需多中心大样本研究进一步证实；其次，本研究未进行纵向观察疾病进展及相关因素，今后需继续追踪和观察CSVD患者淡漠综合征的进展以及与白质病变、认知功能水平等指标的相关性，以更全面反映淡漠综合征的发病情况。

本研究所纳入的患者均为散发性CSVD患者，与近年来越来越多的研究证实在散发性CSVD患者疾病进展中发生淡漠综合征的结果一致，但相关研究在遗传性CSVD患者中，特别是CADASIL以外的遗传性CSVD患者中还相对较少[21]。未来的研究尚需在各类型CSVD患者中进行淡漠综合征的临床研究。此外，本研究团队在近期的基础研究中发现脑低灌注CSVD大鼠模型中出现典型的淡漠症状（挖穴本能减退和社交活动减少），并且有氧运动可以显著改善这种症状[22]。因此，未来有关CSVD患者淡漠综合征的治疗和病理生理机制方面的研究值得在转化医学领域做更多的探索。