初诊未治帕金森病淡漠及其相关因素研究☆

孙玲 贺诗佳 程波 沈瑶 赵文豪 余巨明 王晓明 孙辉 张树山

帕金森病（Parkinson disease,PD）常合并嗅觉减退、便秘、淡漠、抑郁等非运动症状（non-motor symptoms,NMS）。淡漠是PD常见的NMS，发生率约13.9%～70%[1-2]，淡漠导致药物治疗反应差，医疗费用增加，也导致患者生活质量下降，痴呆风险增加[3]。目前国内外对初诊未治PD淡漠的研究较少且存在较大差异，DUJARDIN等[4]发现初诊未治PD淡漠与疲劳和快感缺失有关；而刘辉等[5]发现其与疾病严重程度、执行功能障碍、抑郁和睡眠障碍有关。本研究拟纳入临床确诊的初诊未治PD患者，全面评估其运动症状和NMS，以研究初诊未治PD淡漠的发生率及其相关因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究纳入2016年5月到2020年5月川北医学院附属医院神经内科临床确诊的初诊未治PD患者作为PD组。纳入标准：符合2015年国际帕金森病和运动障碍学会（International Parkinson and Movement Disorder Society）临床诊断标准[6]且未服用任何抗PD药物的PD患者。排除标准：非典型及继发性帕金森综合征；不配合进行运动症状及NMS评定的患者；诊断为重度抑郁及帕金森病痴呆的患者。采集临床数据及评估量表时患者均处于安静环境；量表评估均由两位神经内科医师在经过严格的量表评估一致性检验后进行评定。分组标准：将初诊未治PD患者根据LARS评分≥-21分归为PD伴淡漠组，Lille淡漠量表（Lille apathy rating scale，LARS）评分＜-21分归为PD不伴淡漠组。并同期纳入年龄、性别等人口学特征相匹配的健康体验者作为正常对照组。

本研究为横断面研究，已获得川北医学院附属医院伦理委员会审批（批号：2021ER0110-1）。所有受试者知情同意并签署知情同意书。

1.2 一般资料的采集 一名经过培训的神经内科医师通过面对面问诊的方式，应用自制问卷采集PD患者的人口学信息，包括：性别、年龄、教育年限、发病年龄、病程、合并内科疾病、家族史等。发病年龄≤50岁为早发型PD（early-onset PD,EOPD），发病年龄＞50岁为晚发型PD（late-onset PD,LOPD）。

1.3 淡漠的评估 使用Lille淡漠量表（Lille apathy rating scale，LARS）评估患者淡漠状况，LARS评分范围为-36分～+36分，根据LARS评分≥-21分认为有淡漠，LARS评分＜-21分认为无淡漠[7]。

1.4 运动症状的评估 使用统一PD评定量表第三部分（Unified Parkinson’s disease rating scale part III，UPDRS III）[8]及 H-Y 分级（Hoehn&Yahr stage，H&Y stage）[9]评估PD患者的运动功能和残疾程度。

1.5 非运动症状的评估 使用非运动症状量表（non-motor symptoms scale，NMSS）全面评估PD患者各项NMS的发生率及其严重程度[10]。使用蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment,MoCA）评估PD患者的认知功能[11]。使用Beck抑郁问卷（Beck depression inventory，BDI）[12]和汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety rating scale，HARS）[13]分别评定PD患者抑郁和焦虑状况。使用帕金森病睡眠量表（Parkinson’s disease sleep scale，PDSS）评估PD患者的睡眠状况[14]。使用阿根廷嗅觉减退评定量表（Argentina hyposmia rating scale,AHRS）评估患者的嗅觉功能[15]。使用额叶功能评定量表（frontal assessment battery,FAB）评估PD患者的额叶功能[16]。

1.6 生活质量的评估 采用PD生活质量问卷39（the 39-item Parkinson’s disease questionnaire，PDQ-39）评估PD患者的生活质量[17]。

1.7 统计学方法 采用SPSS 26.0进行统计学分析。正态分布的连续性变量用±s表示，非正态分布的连续性变量用M（QL,QU）表示，分类变量用百分数表示。比较组间正态分布的连续性变量用Student’st检验，比较组间非正态分布的连续性变量用秩和检验，比较两组间分类变量用χ2检验。淡漠相关因素分析采用二元logistic回归分析。检验水准α=0.05。

2 结果

本研究纳入PD组98例，纳入同期健康体检者100名作为正常对照组。结果发现，98例临床确诊的初诊未治PD患者平均年龄（62.5±9.3）岁，男49例；100例正常对照组平均年龄（63.2±9.1）岁，男46例。进一步研究发现，两组间在性别、平均年龄、教育年限、LARS评分、吸烟、饮酒、高血压及糖尿病等人口学特征方面均无统计学差异（P＞0.05）。详见表1。

表1 初诊未治PD患者与正常对照组的人口学特征比较

将98例临床确诊的初诊未治PD患者按照LARS评分标准，将LARS评分≥-21分划归为PD伴淡漠组，LARS评分＜-21分划归为PD不伴淡漠组。其中，PD伴淡漠组10例，男3例，女7例，平均年龄（60.7±10.5）岁，病程0.78（0.38，0.89）年；PD不伴淡漠组88例，男46例，女42例，平均年龄（62.8±9.2）岁，病程1.06（0.50，1.65）年。通过LARS系统评估发现10例（10.2%）PD患者合并淡漠，其中1例（1.02%）为单纯性淡漠。

PD伴淡漠组和PD不伴淡漠组患者人口学特征和临床特征比较详见表2。PD伴淡漠组LARS得分明显高于PD不伴淡漠组（P＜0.001），PD伴淡漠组性别、年龄、发病年龄、病程及教育年限与PD不伴淡漠组间无统计学差异；疾病类型、PD家族史、高血压及糖尿病史、吸烟饮酒在两组患者间无统计学差异（P＞0.05）。

表2 PD伴淡漠组与PD不伴淡漠组的人口学特征及临床特征

PD伴淡漠组和PD不伴淡漠组运动症状、部分NMS得分和PDQ-39得分比较见表3。PD伴淡漠组BDI得分、HARS得分、FSS得分、PDQ-39得分、PDSS得分和FBI得分明显高于PD不伴淡漠组；HY分级、UPDRS III得分、MoCA得分、FAB得分和AHRS得分在两组患者间无统计学差异（P＞0.05）。

表3 伴淡漠与不伴淡漠初诊未治PD患者运动症状和部分NMS得分

PD伴淡漠组和PD不伴淡漠组NMS发生率比较详见表4。最常见的NMS亚项是情绪/认知（75.51%），最少见的亚项是知觉/幻觉（4.08%）。PD伴淡漠组NMSS总分明显高于PD不伴淡漠组（P＜0.05）；PD伴淡漠组情绪/认知亚项及条目“缺乏动力、紧张、悲伤、淡漠和高兴不起来、注意/记忆亚项”及条目“注意力缺乏、胃肠道症状亚项”及条目“便秘、吞咽困难、泌尿系统症状亚项”及条目“尿频、夜尿增多和入睡困难、体质量改变”等发生率明显高于PD不伴淡漠组（P＜0.05），剩下的亚项和条目发生率在两组间无统计学差异（P＞0.05）。

表4 PD伴淡漠与不伴淡漠患者各种NMS发生率

进一步将单因素分析中具有统计学意义的影响因素（BDI得分、HARS得分、FSS得分、PDQ-39得分、PDSS得分、FBI得分、NMSS中情绪/认知、注意/记忆、胃肠道症状、泌尿系统症状等亚项）作为自变量，将PD患者是否伴淡漠作为因变量进行多因素logistic回归分析，结果发现HARS得分高、胃肠道症状与PD淡漠有关（见表5）。

表5 PD组淡漠影响因素的logistic回归分析

3 讨论

本横断面研究通过对初诊未治PD进行全面临床评估，探讨初诊未治PD淡漠的发生率及其相关因素。首先，我们发现川东北地区初诊未治PD淡漠发生率为10.2%，较国内外报告发生率低[4-5,18]；其次，初诊未治PD淡漠与焦虑有关；最后，初诊未治PD淡漠还与胃肠道症状有关，目前未见文献报告。

本研究中发现初诊未治PD淡漠与焦虑有关，与MATSUI等[19]的研究一致，其可能机制是前额皮质、前扣带皮层、杏仁核、丘脑和腹侧纹状体等解剖结构和多巴胺及5-羟色胺等神经递质均参与PD焦虑和淡漠的发生，提示焦虑和淡漠可能有共同的病理生理机制[20-21]。

本研究发现胃肠道症状（23.47%）是较常见的NMS，PD伴淡漠组胃肠道症状亚项及便秘、吞咽困难等条目的发生率明显高于PD不伴淡漠组；后续的logistic回归分析发现胃肠道症状是初诊未治PD淡漠的相关因素，目前未见文献报道。既往研究发现约50%～80%PD患者伴有便秘等胃肠道症状[22-23]，是PD自主神经系统最常见的NMS[24-25]。与我们的研究一致，YU等[26]发现PD伴便秘组的淡漠程度明显高于PD不伴便秘组；PICILLO等[27]也发现在老年女性PD患者早期阶段，合并前驱性便秘PD患者可预测更低的认知表现和更严重的淡漠，均提示便秘可能与淡漠有关。此外，结构MRI研究发现自主神经系统相关的前运动皮层和额下回灰质密度与淡漠评分负相关[28]，提示PD便秘和淡漠可能有共同致病组织结构基础。目前尚未发现PD淡漠与吞咽困难相关文献报道。

临床研究发现淡漠是PD常见NMS，并可独立于抑郁单独存在，本研究仅发现1例单纯性淡漠（1.02%），较其他报告的发生率低[4-5,18]。认知功能障碍也是PD患者常见NMS，BROEDERS等[29]发现初诊PD已经合并轻度认知功能障碍，最新的meta分析也发现PD轻度认知障碍与更严重的淡漠有关[30]。然而本研究未能发现PD患者淡漠和认知功能障碍有关，可能与本研究的初诊PD患者病程较短和教育程度较低有关。此外，本研究未能证实性别、年龄、教育年限、运动症状及其严重程度和疲劳、幻觉、多汗等NMS与淡漠有关，不同研究之间结果的差异可能与PD年龄、性别、种族、遗传背景、文化背景、应用不同的NMS评定量表等有关。

综上所述，淡漠在初诊未治PD常见，合并焦虑和胃肠道症状的PD患者易发生淡漠。PD患者不会主动表述其淡漠的症状，因此，在临床实践中应主动对PD淡漠进行筛查，特别是合并焦虑和胃肠道症状的PD患者，需进行详细神经心理评估和仔细询问病史，以期早期发现并准确识别，通过药物及认知干预等治疗，可有效提高患者生活质量，改善预后。