非肌层浸润性膀胱癌经尿道膀胱肿瘤等离子电切术后吉西他滨膀胱灌注化疗的效果分析＊

薛亚岗 沈锋 陆佳伟 缪惠东

膀胱癌是我国男性常患十大恶性肿瘤之一[1]。非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）为膀胱癌主要病理类型，占70%～80%，当前经尿道膀胱肿瘤等离子电切术（PKRBT）仍然是治疗该病的首选方案，可快速解除病灶，改善临床症状，但术后5年复发率仍可达30%～80%，严重影响患者预后[2]。研究指出，术后膀胱灌注治疗可将术后肿瘤复发率下调20%～30%，且能降低不良反应发生率[3]。吉西他滨为肿瘤局部化疗常用药物，能有效抑制残留病灶生长，且安全性较高[4]。为此，本研究观察PKRBT后吉西他滨膀胱灌注化疗的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月-2019年10月苏州大学附属张家港医院收治的NMIBC患者136例，纳入标准：年龄28～86周岁；符合文献[5]《2019版中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》，且经组织学证实为NMIBC；病理分期为T1、N0、M0；术前未接受过放化疗治疗；生存质量卡氏评分（KPS）≥70分，预期生存期≥2年。排除标准：已出现淋巴结侵犯或远处转移；合并严重未控制的内科疾病、活动性感染；尿道严重狭窄、膀胱炎、严重膀胱刺激征等不能置入膀胱镜；患精神性疾病、心脑血管意外、心肺功能障碍等手术耐受性低；妊娠及哺乳期。按患者入院顺序严格按随机分组原则进行分组，对照组68例，男58例，女10例；年龄28～85岁，平均（60.43±6.35）岁；肿瘤直径0.5～3.5 cm，平均（2.31±0.95）cm；其中TNM分期：N0期3例，M0期15例，T1期50例；单发肿瘤40例，多发肿瘤28例；病灶位置：膀胱三角区38例，膀胱侧壁19例，膀胱顶壁11例。研究组68例，男58例，女10例；年龄35～86岁，平均（61.05±6.28）岁；肿瘤直径 0.5～3.5 cm，平均（2.29±1.02）cm；其中TNM分 期：N0期2例，M0期18例，T1期48例；单发肿瘤41例，多发肿瘤27例；病灶位置：膀胱三角区39例，膀胱侧壁20例，膀胱顶壁9例。两组患者的上述一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审批通过后实施。患者知情同意本研究。

1.2 方法

术前常规肠道准备，均行PKRBT术：患者取截石位，全身麻醉，使用采用超脉冲等离子体双极电切系统（英国Gyrus公司），30°镜，F26外鞘，设定切割功率为150～200 W，电凝功率为60～80 W，冲洗液为生理盐水，直视下经自然尿腔道置入电切镜，进入膀胱后行膀胱镜检，测量肿瘤，计数可疑病变的数目、大小及其位置，病灶可能浸润深度及其与输尿管口、膀胱颈口等组织毗邻关系。向膀胱灌注150～200 ml生理盐水至合适充盈状态，术中根据肿瘤大小选择整体剜割（肿瘤＜1 cm）或分步切除方法，整体剜割时可从基底部直接切除，肿瘤较大且基底较宽，针对血供丰富肿瘤，可先在切除瘤体基底部1 cm处标记，再依次切开黏膜、黏膜下组织直至深肌层，阻断肿瘤血供，再从边缘依次逆推，剥离整个肿瘤组织。不同部位的活检组织和电切组织分别装袋并标记，送病理科检验。肿瘤切除完毕行肿瘤基底血管电凝止血，反复检查彻底止血后退镜，留置20F三腔气囊尿管，排空膀胱后，研究组灌注1 000 mg注射用盐酸吉西他滨（江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20030104）+50 ml生理盐水，保留60 min后排出；对照组给予50 mg注射用盐酸表柔比星[辉瑞制药（无锡）有限公司，国药准字H20000496]+40 ml 5%葡萄糖溶液膀胱灌注，保留60 min后排出。之后所有患者均每周灌注1次，连续8次，随后每个月1次，连续8次，共16次。

1.3 观察指标及评价标准

术后定期随访，第1年每3个月复查一次，第2年每6个月复查一次，复查项目主要包括血尿常规、膀胱镜及泌尿系统B超，记录肿瘤复发与术后6个月不良反应，其中膀胱癌复发判定标准：随访中膀胱镜提示新生肿物，且病理组织证实为膀胱癌；不良反应参照国际通用不良事件术语标准4.0版进行评估。分别于术前及术后6个月采集患者空腹静脉血3 ml，离心处理取血清，使用酶联免疫法测定癌胚抗原（CEA）、血管内皮生长因子（VEGF）、可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）水平。同期采用肿瘤患者生存质量测定量表简表（QOL-BREF）评估患者生存质量，分值0～145分，分值越高表明生活质量越好。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0软件进行数据分析，CEA、VEGF、sICAM-1等计量资料采用（±s）表示，比较采用t检验，复发率、不良反应等数据用χ2检验或Fisher精确检验，检验水平α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组术后复发情况比较

随访截止至2021年10月，所有患者均完成24个月随访，无失访漏访病例，随访时间24～46个月，中位随访时间32个月；对照组与研究组患者1年内复发率（11.76% vs 4.41%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但2年内复发率研究组明显低于对照组（8.82% vs 25.00%）（P＜0.05）；且研究组总复发率13.24%，明显低于对照组的36.76%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组术后复发情况比较[例（%）]

2.2 两组手术前后血清肿瘤标志物变化比较

两组术前各血清肿瘤标志水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；术后6个月，两组血清CEA、VEGF、sICAM-1水平均呈显著下降（P＜0.05），组间比较，术后研究组血清CEA、VEGF、sICAM-1水平均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组手术前后血清CEA、VEGF、sICAM-1水平变化比较（±s）

表2 两组手术前后血清CEA、VEGF、sICAM-1水平变化比较（±s）

*与本组术前比较，P＜0.05。

sICAM-1（ng/L）组别 CEA（kU/L）VEGF（ng/L）术前 术后6个月 术前 术后6个月 术前 术后6个月对照组（n=68） 6.27±1.16 3.92±0.52* 200.86±19.46 109.43±11.72* 200.83±18.62 65.20±7.82*研究组（n=68） 6.30±1.19 2.65±0.46* 201.32±20.27 61.50±9.40* 201.37±17.81 32.76±5.37*t值 -0.149 15.085 -0.135 24.112 -0.173 28.199 P值 0.882 ＜0.001 0.893 ＜0.001 0.863 ＜0.001

2.3 两组术后6个月不良反应比较

研究组膀胱刺激征（2.94%）及血尿（2.94%）发生率均明显低于对照组（14.71%、13.24%）（P＜0.05）；两组骨髓抑制、恶心呕吐发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组不良反应总发生率8.82%，明显低于对照组的30.88%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。所有患者不良反应均Ⅰ、Ⅱ级，可自行好转或给予对症处理后好转，未出现腹泻、尿路感染及尿路狭窄等不良反应，患者耐受性良好。

表3 两组术后6个月不良反应发生情况比较[例（%）]

2.4 两组手术前后生存质量比较

两组术前QOL-BREF评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；术后6个月两组QOL-BREF评分均较术前升高（P＜0.05），组间比较，术后6个月研究组QOL-BREF评分明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 4。

表4 两组手术前后QOL-BREF评分变化比较[分，（±s）]

表4 两组手术前后QOL-BREF评分变化比较[分，（±s）]

组别 术前 术后6个月 t值 P值对照组（n=68） 53.51±8.06 63.18±6.34 -7.776 ＜0.001研究组（n=68） 52.80±7.94 75.62±8.29 16.393 ＜0.001 t值 0.517 9.829 P值 0.607 ＜0.001

3 讨论

膀胱肿瘤发病因素复杂，与年龄、基因遗传、吸烟等多种因素有关[6]。PKRBT是膀胱肿瘤理想的微创手术方案，既能避免传统开放手术所致的较大创口，减轻患者痛苦，又能弥补传统经尿道电切术切割粉碎组织后基底部组织层次破坏而导致病灶残留的不足，具有微创、术野清晰、肿瘤种植风险低等优势，逐渐成为膀胱癌的首选术式[7-8]。但对于微小原位和不典型病灶组织仍无法全切除，易导致术后肿瘤复发。大量研究指出，局部切除术后联合膀胱灌注化疗药能降低术后肿瘤复发率，且国内外指南推荐所有NMIBC术后应用膀胱灌注治疗，以抑制肿瘤的进展，降低肿瘤复发率[9-10]。

吉西他滨为肿瘤局部化疗常用药物，其为新型的脱氧胞苷类似物，能与脱氧胞苷三磷酸竞争而发挥DNA抑制作用，在肺癌、肝癌、子宫颈癌等实体肿瘤的治疗中均取得了一定的疗效[11]。并有研究报道，相较于吡柔比星膀胱灌注，膀胱癌电切术后吉西他滨较化疗术后局部复发率、转移率更低，且副作用更小[12]。这为本研究实施提供了充分的理论基础。本研究观察到，对照组与研究组患者1年内复发率（11.76% vs 4.41%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但2年内复发率研究组明显低于对照组（8.82% vs 25.00%）（P＜0.05）；且研究组总复发率13.24%，明显低于对照组的36.76%，差异有统计学意义（P＜0.05），提示PKRBT术后吉西他滨灌注化疗可有效降低术后整体肿瘤复发率，尤其2年复发率下调效果显著。江冰华等[13]研究中，经尿道电切术后吉西他滨膀胱灌注的1、2年复发率为6.0%、10.0%，2年总复发率为16.0%，本研究结果与之接近。吉西他滨局部灌注后，可被残留肿瘤细胞摄取进入细胞内，并转化为核糖核苷酸还原酶与DNA结合，而阻断了脱氧胞苷三磷酸在DNA的结合位点，并抑制相关DNA复制，使细胞周期分裂周期停滞在G2期，从而达到抑制细胞增殖与诱导细胞凋亡的作用；并有研究指出，吉西他滨还可进入RNA分子中阻断RNA合成，由此可发挥双重细胞毒性作用[14]。同时，本研究不良反应监测发现，术后2年内研究组膀胱刺激征（2.94%）及血尿（2.94%）发生率均明显低于对照组（14.71%、13.24%）（P＜0.05）；研究组不良反应总发生率8.82%，明显低于对照组的30.88%，提示PKRBT术后吉西他滨灌注化疗较表柔比星灌注化疗具有更高的安全性，这与文献[15]报道结果一致。膀胱刺激是膀胱灌注化疗最常见的毒副作用，这与化疗药物膀胱持续灌注所致膀胱黏膜化学性炎症或膀胱黏膜吸收药物进入循环引发神经刺激有关，吉西他滨由于脂溶性好、分子量大，能快速渗入肿瘤细胞，迅速达到最大有效药物浓度，且不易被膀胱黏膜等正常组织细胞吸收，即使进入循环也能被快速清除，而能减小全身毒副作用，因此吉西他滨膀胱灌注化疗具有较强的抗肿瘤作用和较高的安全性。

血清肿瘤标志物水平变化也是评估膀胱癌术后肿瘤效果的重要参考指标，CEA、VEGF为广谱肿瘤标记物，在膀胱癌中高表达，有助于肿瘤细胞增殖和转移，二者均为膀胱癌患者预后的高危因素[16-17]。而sICAM-1为可溶性黏附分子，能调节细胞间相互作用，膀胱癌患者血清sICAM-1表达显著高于健康人群[18]，由此可知，通过测定血清CEA、VEGF、sICAM-1水平可间接反映术后病灶残留及膀胱灌注化疗杀灭肿瘤情况。本研究发现结果，术后6个月两组血清CEA、VEGF、sICAM-1水平均呈显著下降（P＜0.05），组间比较，术后研究组血清CEA、VEGF、sICAM-1水平均明显低于对照组（P＜0.05），表明PKRBT术后吉西他滨灌注化疗可更有效降低肿瘤细胞活性，抑制其生长和恶化。此外，本研究还发现，术后研究组QOL-BREF评分明显高于对照组，说明PKRBT术后吉西他滨灌注化疗能提升膀胱癌患者生存质量。

综上所述，NMIBC患者PKRBT术后吉西他滨灌注化疗可抑制肿瘤细胞生长，降低术后肿瘤复发率，减少膀胱刺激征及血尿不良反应发生，改善生活质量，值得临床推广。