含氟药物吉西他滨的中国专利分析

周 琼 蒋 瑞

(国家知识产权局专利局专利审查协作天津中心，天津 300304)

0 前言

盐酸吉西他滨(Gemcitabine Hydrochloride，商品名Gemzar)，化学名称为2′-脱氧-2′,2′-二氟尿嘧啶核苷盐酸盐，分子式：C9H12F2N3O4Cl，CAS号：122111-03-9。其结构式如图1所示。

图1 盐酸吉西他滨结构式

吉西他滨是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药[1]，该药物是美国礼来公司开发的重磅级抗癌药物，于1996年在美国上市，1999年12月在中国上市，先后在全球90 多个国家获准上市，2008年全球销售额已达17亿美元[2]。根据国家药监局的登记信息，目前国内已有27家药企获得了吉西他滨的批准文号，围绕吉西他滨中国专利情况进行了分析。

1 礼来公司吉西他滨专利分析

吉西他滨是礼来公司的原研产品，由于中国巨大的抗癌药物市场，礼来公司对中国市场十分重视，以其原研产品吉西他滨为主题在我国申请了一系列专利[3]。对礼来公司在我国的专利申请进行分析，有利于更好地了解礼来公司对吉西他滨的保护策略。

截至2022年2月21日，在中国专利文摘数据库(CNABS)中查询到礼来公司在中国就吉西他滨提出的专利申请共计18件，如表1所示。

表1 礼来公司在中国的吉西他滨专利申请

表1(续)

1.1 发展趋势分析

图2 为礼来公司专利申请趋势图。由图2可见，礼来公司针对吉西他滨的专利申请量大致可分为3个阶段：1985年，礼来公司提交了以吉西他滨化合物为主题的首件申请，而后陆续提交了以吉西他滨与免疫球蛋白结合物、吉西他滨制备方法、吉西他滨化合物结构改造为主题的专利申请；随后在1993—1999年期间，礼来公司主要针对吉西他滨的制备方法为主题提交了专利申请；2005年，吉西他滨化合物专利到期后，礼来公司主要以吉西他滨联合用药为主题进行了申请，但上述专利目前也都处于无效状态。

图2 礼来公司专利申请趋势图

1.2 技术主题分析

图3 为礼来公司专利申请分布。由图3可见，礼来公司的专利申请主要集中在联合用药、化合物、制备方法3个方面。仅有的一件晶型专利申请，也是涉及吉西他滨酰胺前体药物的晶型。其中，化合物申请主要是对化合物进行结构改造、制备前体药物，或其与免疫球蛋白结合物。化合物的制备方法申请则是注重于化合物的立体选择性、提取和分离以及化合物盐的制备。礼来公司在化合物专利到期后采用联合用药的方式后续开展研发，逐步组建了吉西他滨的外围专利。整体来看，礼来公司对吉西他滨的专利技术主题类型进行了全面保护，基本覆盖了产品发明和方法发明的各个技术领域，反映出礼来公司完善的专利申请和保护策略。

图3 礼来公司专利申请分布

1.3 核心专利分析

CN85109409A公开了吉西他滨基本化合物的专利申请，于1993年获得授权。随后，CN1085560A、CN1165519A公开了涉及吉西他滨制备工艺的专利申请，分别于1998、1999年获得授权。CN1169728A公开了吉西他滨盐酸盐专利申请，于1999年获得授权。

2 吉西他滨中国专利申请分析

2.1 申请趋势

图4为吉西他滨在华专利申请趋势。由图4可见，国内吉西他滨专利申请量主要经历了以下3个发展阶段：

图4 吉西他滨在华专利申请趋势

1)第一阶段：起步期(1985—2004年)

涉及吉西他滨的中国专利申请于1985年首次提出，申请人为礼来公司。该件专利的中国专利号为CN85109409A，涉及吉西他滨化合物的结构式、制备方法以及制药用途。由于当时对其药理价值和商业价值没有充分认识和挖掘，因此该阶段申请量较小，涉及吉西他滨的中国专利年申请量不超过6件，发展速度维持在较低水平，且专利申请均为国外进入中国的 PCT专利申请，核心专利也均出现在该阶段。

2)第二阶段：稳定期(2005—2011年)

2005—2011年，涉及吉西他滨的中国专利年申请量在10件左右浮动。这一时期，吉西他滨2008年全球销售额已达17 亿美元，并且吉西他滨化合物专利申请已经到期，医药领域的研发人员逐步认识到吉西他滨市场潜力巨大，医药企业开始着手加紧对吉西他滨从制备方法、药物制剂、联合用药和衍生物等多方面进行改进。

3)第三阶段：增长期(2012年至今)

2012年至今，涉及吉西他滨的中国专利年申请量呈现爆发式增长，于2019年达到顶峰，为34件。吉西他滨逐渐为国内所熟知，国内对于抗癌药物的需求增加，受到基础专利已过保护期以及仿制药可期待利润的刺激，业界对于其关注度不断上升，各仿制药企业均想分占一份市场。

2.2 申请人分析

图5为吉西他滨中国专利申请人排名。由图5可见，在排名前8位的申请人中，除了原研公司礼来公司外，还有全球领先制药公司瑞典的阿斯利康、收购医药企业的日本富士公司以及英国一家新兴生物制药NuCana公司。其中，NuCana公司的申请主要围绕吉西他滨的化学修饰物NUC-1301展开，NUC-1301由吉西他滨和氨基磷酸酯两部分组成，能够不依赖核酸转运进入癌细胞，旨在克服吉西他滨的耐药机制；日本富士公司的专利申请则主要围绕含有吉西他滨的脂质体药物展开，而阿斯利康的4件专利申请均以吉西他滨的联合用药为主题。国内专利申请人也主要以公司为主导，这说明吉西他滨的国内研发主要由产业推动，产业化程度较高。江苏豪森作为国内最早的吉西他滨仿制药企业，其专利申请的技术主题主要涉及化合物制剂和制备方法。

图5 吉西他滨中国专利申请人排名

2.3 技术主题分析

按照专利申请的内容不同，将吉西他滨专利分为7个技术主题：化合物、晶型、制备方法、药物制剂、新用途、联合用药和质量控制。图6为吉西他滨中国专利申请技术主题分布。由图6可见，联合用药占比最大，达26%；其次是化合物、药物制剂、制备方法，占比均达20%以上，而新用途、晶型、质量控制占比较小，均为2%。这说明吉西他滨与其他药物的联合使用是在中国进行专利布局的一个热点。随着仿制药和制剂获批上市，国内仿制药企业的专利申请也主要针对制备方法和制剂，并试图通过对化合物结构修饰形成偶联物、复合物、缀合物和前药等以改善药效。

图6 吉西他滨中国专利申请技术主题分布

2.4 发展方向分析

截至2022年2月，涉及吉西他滨的中国专利申请在中国获得授权案件共计119件、驳回案件共计22件、视撤案件共计69件、未审或在审案件共计80件。获得授权的119件申请中，1件授权期限届满专利权终止，32件未缴年费专利权终止，5件专利权视为放弃，1件专利权全部无效，80件目前处于授权状态。通过分析涉及吉西他滨的中国专利申请在中国保护状况，将有利于国内制药企业制定和实施相关的知识产权保护计划。

2.4.1授权专利的技术构成分析

图7为吉西他滨中国授权专利申请技术主题分析。由图7可见，涉及吉西他滨的中国专利申请授权案件中，药物制剂占比最大，为35%，其次是制备方法和化合物，占比分别为26%和24%，联合用药授权专利占比较其在中国专利申请总量占比大幅度减少，仅为11%。

图7 吉西他滨中国授权专利申请技术主题分析

2.4.1.1涉及吉西他滨药物制剂的授权专利分析

在目前已授权的中国专利申请中，吉西他滨药物制剂是授权量最多的技术主题，共28件。其中24件涉及注射液制剂，3件涉及纳米微粒制剂，1件涉及复合温敏囊泡型载体。

据报道，盐酸吉西他滨在0.1 N的盐酸中，在40 ℃放置4周会分解至86%；在0.1 N的氢氧化钠中，在40 ℃放置4周会分解至仅剩72%。授权专利大多针对盐酸吉西他滨冻干制剂存在稳定性和安全性的问题，通过添加抗氧剂、冻干保护剂和增溶剂等其他助剂(CN104825402A、CN102144981A、CN102579372A、CN102764241A、CN103932994A、CN102949337A、CN102451156A等)或改善制备工艺以提高其稳定性(CN106265545A、CN102793677A等)。此外，江苏豪森药业股份有限公司则研发出具有提高药物包封率、减少副作用，且疗效更好的吉西他滨或其盐脂质体，可用于注射制剂(CN102846547A、CN102784107A)。

南巴黎大学利用能在极性溶剂介质中呈致密形态的角鲨烯酸或角鲨烯酰基的不饱和的、非直链、非环的至少C18含烃衍生物的分子，共价偶合于吉西他滨衍生物形成纳米微粒(CN102335436A)；广州复大医疗股份有限公司复大肿瘤医院利用盐酸吉西他滨和复方甘草酸苷注射液混合形成微粒平均直径为100 nm的胶体(CN105030682A)；四川大学制备了HPMA聚合物、组织蛋白酶B底物GFLG和小分子药物吉西他滨的偶联物，吉西他滨通过偶联到可降解两亲性嵌段HPMA聚合物骨架的方式进行递送，可以在肿瘤部位有效聚集，具有良好的生物相容性和抗肿瘤效应(CN106581690A)；江苏正大清江制药有限公司通过双乳法包裹疏水的超顺磁性纳米颗粒和亲水的盐酸吉西他滨形成两亲性温敏聚合物复合温敏囊泡，能够较为精确地控制其所介导的磁热疗和温控药物释放行为，可以实现盐酸吉西他滨化疗与热疗的间隔作用，从而使盐酸吉西他滨热化疗的疗效最大化(CN108635580A)。表2 为吉西他滨药物制剂的授权专利。

表2 吉西他滨药物制剂的授权专利

表2(续)

2.4.1.2涉及吉西他滨化合物的授权专利分析

在目前已授权的中国专利申请中，涉及吉西他滨化合物技术主题的专利申请共19件。其中10件涉及吉西他滨前药，其可以起到增强药物的药效、和/或减少药物的用量、和/或降低药物的毒副、减少对正常组织的毒副作用、减少耐药发生等作用(CN111655710A、CN109970831A、CN109956986A、CN108329371A、CN107698639A、CN106459129A、CN105001291A、CN104961786A、CN104968353A、CN102617679A)；5件涉及吉西他滨衍生物，通过对吉西他滨进行结构改造以起到增强其抗肿瘤活性、降低毒性等作用(CN106317147A、CN106117561A、CN104693256A、CN104693257A、CN101061131A)；另外，南通大学制备的吉西他滨·芳香氮芥缀合物、吉西他滨/FTA/呋咱缀合物可以降低肿瘤细胞的耐药性(CN108148098A、CN104829671A)；上海行之生物技术有限公司制备的吉西他滨-磷脂复合物通过其磷脂的高渗透性能将药物转运至肿瘤细胞内，增加药物半衰期和药效活性(CN105012966A)；东南大学通过将缺氧抑制剂与吉西他滨偶联能够显著提高其在缺氧条件下的抗肿瘤活性(CN108164520A)。表3为吉西他滨化合物的授权专利。

表3 吉西他滨化合物的授权专利

表3(续)

2.4.1.3涉及吉西他滨制备方法的授权专利分析

在目前已授权的中国专利申请中，涉及吉西他滨制备方法技术主题的专利申请共21件。其中9项涉及盐酸吉西他滨的制备方法，7项涉及吉西他滨中间体的制备。另外，江苏豪森药业股份有限公司有3件申请涉及吉西他滨中间产物的回收方法(CN103224541A、CN102617483A、CN102617484A)，而努卡那生物医药有限责任公司2件申请均涉及吉西他滨磷酸酯的制备方法(CN107108682A、CN106795198A)。表4为吉西他滨制备方法的授权专利。

表4 吉西他滨制备方法的授权专利

2.4.1.4涉及吉西他滨联合用药的授权专利分析

在目前已授权的中国专利申请中，涉及吉西他滨联合用药技术主题的专利申请共9件。其中4件涉及吉西他滨与紫杉烷系抗肿瘤药的联合用药；1件涉及吉西他滨和南蛇藤提取物联合用药用于治疗胆管癌；1件涉及TGF-β1抑制剂和GM-CSF抑制剂与吉西他滨联合用药，联合阻断TGF-β1以及GM-CSF可以改善吉西他滨诱导的肿瘤免疫抑制环境，提高吉西他滨的疗效；1件涉及吉西他滨和四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物联用用于治疗胰腺癌；1件涉及吉西他滨与中等链长脂肪酸、盐类及三酸甘油酯组合用于治疗胰腺癌；1件涉及吉西他滨和三萜化合物组合用于治疗胰腺癌。表5为吉西他滨联合用药的授权专利。

表5 吉西他滨联合用药的授权专利

2.4.1.5涉及吉西他滨新用途的授权专利分析

已授权的涉及吉西他滨新用途的专利申请共2件，其中1件为中国农业科学院兰州兽医研究所的申请，涉及吉西他滨在制备预防口蹄疫病毒感染的药物中的应用(CN109758467A)；另1件为中南大学湘雅医院的申请，涉及吉西他滨在制备治疗银屑病的药物中的应用(CN108969529A)。

2.4.1.6涉及吉西他滨质量分析的授权专利分析

已授权的涉及吉西他滨质量分析的专利申请只有1件，为江苏正大清江制药有限公司的申请，涉及应用气相色谱法测定盐酸吉西他滨原料药中氯甲烷、氯乙烷的残留(CN106198775A)。

2.4.2驳回、视撤案件

已被视撤的吉西他滨中国专利申请共22件，已被驳回的吉西他滨中国专利申请共69件，占已结案件总数的 31.37%。其中，以驳回和视撤案件的总数计，涉及联合用药发明主题共29件，所占比例达到了32.58%，这表明在缺乏明显药效协同作用效果数据的基础上，涉及联合用药的申请已很难被批准。其次是涉及制备方法发明主题的专利申请共19件，所占比例达到了21.34%，可能的原因是随着对于吉西他滨研发的不断关注和深入，其制备方法的研究已相对成熟，很难再对其进行改进。

2.4.3未审或在审案件

在未审或在审的涉及吉西他滨的 80件案件中，按技术主题划分，涉及联合用药、化合物发明主题的专利申请均为23件，涉及药物制剂、制备方法、质量分析、新用途和晶型技术主题的专利申请分别为18件、9件、4件、2件和1件。由此可见，对于吉西他滨联合用药、化合物结构改造以及药物制剂仍是近年来研究的热点。

3 结语

由于原研药物通常具有非常可观的经济利润，因此原研申请人力图通过各种技术主题扩大保护范围，延长专利保护期，构建专利壁垒，维持垄断地位。从对吉西他滨原研公司的专利分析可以看出，原研公司的专利布局涵盖化合物、晶型、药用盐、联合用药和制备方法5个技术领域，并且专利申请总量大。在化合物专利到期前，其通过化合物盐延长核心化合物的专利保护期；对制备方法进行改良试图构建专利壁垒；而在化合物专利保护期即将到期及到期以后，其主要通过开发各种前药以圈占新的保护范围；研发针对多种适应症的联合用药开拓全新组合药领域。所有这些途径的核心目的均是为占据和维持潜在的市场扫清障碍。

与原研公司的多方位专利布局策略不同，竞争对手在进行布局时是各有侧重的，通常不涉及所有领域。例如：NuCana公司的申请主要围绕吉西他滨的结构改造进行布局；日本富士公司的专利申请则主要围绕含有吉西他滨的脂质体进行布局，而阿斯利康则将重点放在吉西他滨的联合用药领域。中国国内申请人的专利布局特点也比较明显，通常每个公司主要针对一两类技术主题展开申请，例如江苏豪森其专利申请几乎全部涉及化合物制剂和制备方法；而江苏八巨的专利申请则全部针对制备方法。

虽然吉西他滨的化合物专利早已到期，但从化合物专利到期后申请量逐年攀升的趋势中可以看出，研究人员对其的研发热情依然高涨，可见吉西他滨在商业上的成功，仍然激励着企业、研究单位不断投入新的人力、物力进行研发。对于仿制主体来说，吉西他滨核心专利虽已到期，专利池中的其他外围授权专利，尤其是制备方法和药物制剂的专利申请，还会限制企业的发展。仿制药企业仍需要发挥自己的技术优势，在工艺、制剂等方面拥有突破专利壁垒的成果，并将这些成果及时转换为新的专利进行保护，从而获取更高的商业利益。其次，通过分析也可以看出，对吉西他滨化合物进行结构改造，或将其制备成前药、复合物等衍生物以取得改善其药效、降低毒性等效果，也是新药研发的一条重要途径，可以为企业带来丰厚的利润。此外，研发针对多种适应症的联合用药开拓全新组合药领域，也可以帮助企业在化合物专利到期后有利地占据市场做准备。