rhBNP联合沙库巴曲缬沙坦钠片对急性心力衰竭患者的影响

潘琼

急性心力衰竭（AHF）是常见的内科疾病，以心肌收缩力削弱、心排血量下降、循环缺血为主要特征[1]。AHF发病率、病死率均较高，患者预后差，积极治疗尤为重要。目前，对于AHF标准治疗方案为强心、利尿、扩血管，但实践发现，单纯常规治疗效果往往难以达到预期，需探索新的治疗手段。研究发现，AHF患者由于心肌损伤严重，心室肌细胞分泌大量B型脑钠肽（BNP），致使血清BNP表达增高[2]。BNP是心肌损伤代偿性保护因子，故具有与内源性BNP相同结构与生理的外源性重组人脑利钠肽（rhBNP）成为临床治疗AHF的重要药物[3]。但临床应用过程中发现，并非所有患者接受rhBNP治疗均能够获得理想效果，因此治疗策略有待进一步优化。沙库巴曲缬沙坦属于血管紧张素-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），进入体内抑制脑啡肽酶的同时，阻断血管紧张素Ⅱ受体，发挥扩张血管、减轻心脏负荷的作用，有效改善心力衰竭症状[4]。沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心力衰竭的效果已得到很多研究证实[5-6]。但目前关于其在AHF中应用的报道尚少。本研究拟设计随机对照试验，选择AHF患者118例，评价rhBNP联合沙库巴曲缬沙坦的治疗效果，供临床参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年3月-2022年3月在赤壁市蒲纺医院接受治疗的118例AHF患者。纳入标准：（1）符合AHF诊断标准[7]；（2）纽约心功能分级（NYHA）为Ⅲ、Ⅳ级；（3）发病至入院时间＜10 h；（4）既往不存在心脏手术史。排除标准：（1）肾、脑等其他重要脏器伴严重病；（2）血液系统存在疾病；（3）沟通表达能力存在障碍；（4）伴严重感染性疾病；（5）恶性肿瘤；（6）伴严重精神疾病；（7）对本试验用药过敏。根据随机数字表法将其简单随机分为对照组（n=59）和观察组（n=59）。两组一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），有可比性，见表1。本研究最终经伦理委员会批准，均经患者知情同意，签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

两组入院后均予以吸氧、利尿、强心、扩血管等常规治疗，并保证卧床休息，进行心电监护。对照组在常规治疗基础上加用冻干rhBNP（成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字S20050033），先静脉予以1.5 μg/kg负荷剂量，然后再按维持剂量0.007 5 μg/（kg·min）持续静脉滴注至少 72 h。观察组在对照组基础上加服沙库巴曲缬沙坦钠片（北京诺华制药有限公司，国药准字J20190002），起始剂量为100 mg/次，2次/d，根据患者耐受情况，诺欣妥剂量应该每2～4周倍增1次，直至达到200 mg/次，2次/d的目标维持剂量，连续用药7 d。

1.3 观察指标及评价标准

（1）临床疗效：参照文献[8]制定疗效评价标准。显效，心功能分级改善2级以上和/或N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平降低＞50%；有效，心功能分级改善至少1级和/或NT-proBNP水平降低＞30%；无效，未达到上述标准。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。（2）心功能指标：应用彩色多普勒超声仪（美国Philips公司EPIQ7C型）对两组左室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期容积（LVEDV）、左心室收缩末期容积（LVESV）进行检测，并行NT-proBNP测定，治疗前后各进行1次。（3）神经内分泌细胞因子：采集两组清晨空腹肘静脉血5 ml，测定血清可溶性致癌抑制因子2（sST2）（酶联免疫吸附法）及血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（放射免疫法），治疗前后各进行1次。（4）炎症因子：两组均进行血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及白细胞介素-33（IL-33）水平的测定，方法均为酶联免疫吸附法，治疗前后各进行1次。（5）不良反应：比较两组治疗期间不良反应，包括恶心呕吐、头痛、低血压、高血钾。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，应用独立样本t检验进行组间比较，配对样本t检验进行组内比较，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组总有效率（93.22%）高于对照组（77.97%）（P＜0.05），见表 2。

表2 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组心功能指标比较

两 组 治 疗 前 NT-proBNP、LVEF、LVESV、LVEDV比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；相比治疗前，两组NT-proBNP、LVESV、LVEDV治疗后均降低，LVEF提高；治疗后，观察组NT-proBNP、LVESV、LVEDV均低于对照组，LVEF高于对照组（P＜0.05），见表 3。

表3 两组心功能指标比较（±s）

表3 两组心功能指标比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05；#与对照组治疗后比较，P＜0.05。

组别 时间 NT-proBNP（ng/L） LVEF（%） LVESV（ml） LVEDV（ml）观察组（n=59） 治疗前 1 478.56±256.87 37.36±2.87 119.56±21.15 182.41±25.62治疗后 358.41±49.41*# 49.23±3.45*# 73.36±17.45*# 137.36±13.23*#对照组（n=59） 治疗前 1 468.41±237.92 37.71±3.23 120.74±20.36 181.41±25.96治疗后 576.51±62.25* 42.51±4.22* 90.54±17.58* 159.41±13.64*

2.3 两组神经内分泌细胞因子比较

两组治疗前血清sST2、AngⅡ、醛固酮水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；相比治疗前，两组血清sST2、AngⅡ、醛固酮水平在治疗后均降低；且治疗后，观察组血清sST2、AngⅡ、醛固酮水平均低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组神经内分泌细胞因子比较（±s）

表4 两组神经内分泌细胞因子比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05；#与对照组治疗后比较，P＜0.05。

组别 时间 sST2（ng/ml） Ang Ⅱ（ng/L） 醛固酮（μg/L）观察组（n=59） 治疗前 34.12±7.58 131.48±17.64 295.62±24.36治疗后 17.23±5.12*# 106.74±14.26*# 236.71±19.25*#对照组（n=59） 治疗前 35.22±8.12 130.57±16.48 292.47±18.23治疗后 21.36±4.98* 112.26±12.89* 258.42±17.62*

2.4 两组炎症因子比较

两组治疗前血清hs-CRP、TNF-α、IL-33水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；相比治疗前，两组血清hs-CRP、TNF-α、IL-33水平在治疗后均降低；且治疗后，观察组血清hs-CRP、TNF-α、IL-33水平均低于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 两组炎症因子比较（±s）

表5 两组炎症因子比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05；#与对照组治疗后比较，P＜0.05。

组别 时间 hs-CRP（mg/L） TNF-α（pg/ml） IL-33（ng/L）观察组（n=59） 治疗前 9.76±2.49 27.15±5.62 240.47±57.62治疗后 4.71±1.31*# 12.45±3.36*# 119.38±30.47*#对照组（n=59） 治疗前 9.86±3.06 26.23±4.96 237.35±53.68治疗后 6.24±1.49* 16.42±3.64* 133.82±39.58*

2.5 两组不良反应比较

两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表 6。

表6 两组不良反应比较[例（%）]

3 讨论

心力衰竭是心脏过度负荷或心肌严重损伤，致使心排血量减少，无法保证机体基本需求，从而诱发的一组复杂临床综合征，病情重，可危及患者生命。心衰初期，为保证器官血液供应，机体会代偿性出现交感神经系统的兴奋性增高，血管活性相关因子受到激活，进而引起心肌损伤，并加重心功能恶化[9]。在病情发展过程中，BNP、缓激肽等一些保护因子的分泌不断增多，并通过发挥扩血管、利尿等作用来保护心肌功能，尤以BNP作用显著[10]。但在心衰时，BNP释放入血，迅速被分解为无活性的NT-proBNP和含有32个氨基酸组成的活性BNP，其生理效应减弱，故BNP产生的扩血管活性难以抵抗RAAS系统产生的缩血管作用[11]。因此予以外源性BNP补充成为治疗心力衰竭的重要思路。多项研究证实，rhBNP能够通过减轻外周血管阻力、降低肺毛细血管楔压等而有效改善AHF患者呼吸困难等症状[12-13]。本研究显示，对照组采用rhBNP治疗后，心功能指标明显改善，治疗总有效率为77.97%，与吴宗虎等[14]报道相似，表明AHF患者采用rhBNP治疗可获得确切效果，但同时也提示疗效存在较大提升空间。

随着对心力衰竭神经内分泌抑制治疗研究的不断深入，ARNI类药物治疗心力衰竭成为临床之热点。沙库巴曲缬沙坦作为一种新型的ARNI，内含脑啡肽酶抑制剂和血管紧张素抑制剂两种成分，能够同时发挥双重效应；其一方面可抑制肽类物质的降解，提高体内BNP水平，使心脏负荷降低，另一方面还可阻断血管紧张素Ⅰ受体，使得血管紧张素Ⅱ活性抑制，醛固酮释放减少，发挥利尿排钠、扩血管的双重作用，进而缓解心衰症状[15-16]。已有多项研究表明，沙库巴曲缬沙坦治疗AHF效果确切，能够改善患者心功能，降低再住院风险[17-18]。然而目前关于沙库巴曲缬沙坦治疗AHF的应用报道少见，其有效性有待明确。

本研究显示，治疗后，观察组NT-proBNP、LVESV、LVEDV均低于对照组，LVEF高于对照组（P＜0.05），观察组总有效率（93.22%）高于对照组（77.97%）（P＜0.05），表明rhBNP联合沙库巴曲缬沙坦治疗AHF可获得满意效果，使患者心功能得到明显改善。这可能与沙库巴曲缬沙坦药效产生的双重作用有关，能够降低机体神经内分泌细胞因子水平，抑制交感缩血管中枢，减轻心脏负荷，从而改善心肌缺氧及心功能，使得LVESV、LVEDV、LVEF得以改善；在rhBNP基础上联合使用沙库巴曲缬沙坦，能够发挥协同作用，更好地舒张血管，进而改善心功能，提高疗效。司金萍等[19]对急性失代偿心力衰竭患者应用沙库巴曲缬沙坦的有效性进行评估发现，早期应用沙库巴曲缬沙坦能够改善左心室重构及心功能，并且安全性良好。唐正萍等[20]研究表明，沙库巴曲缬沙坦联合环磷酰胺能够改善急性左心衰患者心肌损伤与心功能；这些研究结果均与本研究一致。同时本研究发现，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），因此认为rhBNP联合沙库巴曲缬沙坦治疗AHF兼具有效性及安全性较好。

神经内分泌细胞因子异常激活是心力衰竭发病的重要因素。ST2作为IL-1受体家族的重要成员，除了血清中可检测到的可溶性异构体（sST2）外，它还作为跨膜受体（ST2L）存在于心肌细胞上；其中ST2I可通过与IL-33结合，而产生心肌保护作用，而sST2过度表达可抑制这种结合过程，诱导心肌重塑，致使心衰发生与加重[21-22]。AngⅡ、醛固酮作为RAAS系统的核心因子，可随着心衰患者神经内分泌系统的激活而增高，而它们的增高又会诱导心室重塑，导致心衰进展[23]。因此sST2、AngⅡ、醛固酮水平的检测对于效果评价有着重要意义。本研究显示，治疗后，观察组血清sST2、AngⅡ、醛固酮水平均低于对照组（P＜0.05），说明沙库巴曲缬沙坦联合rhBNP能够降低AHF患者sST2、AngⅡ、醛固酮水平，改善神经内分泌状态，进一步证实了其疗效。

炎症反应在心室重塑病理改变中有着重要作用，炎症因子水平升高，可致使心功能加重。IL-33表达水平会随着心力衰竭的加重而出现增高，可作为心力衰竭的监测指标[24]。hs-CRP、TNF-α均是典型的炎症因子，可参与心肌细胞的坏死、心衰等病理过程，其表达水平与心力衰竭患者心功能具有相关性[25]。本研究结果表明，治疗后，观察组血清hs-CRP、TNF-α、IL-33水平均低于对照组（P＜0.05），说明沙库巴曲缬沙坦联合rhBNP能够显著降低AHF患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-33水平，缓解炎症反应，从而改善疗效。

综上，本研究发现，对于AHF患者，rhBNP联合沙库巴曲缬沙坦治疗能够有效降低神经内分泌细胞因子及炎症因子水平，改善心功能，提高疗效，且安全性良好。但本研究样本量小，其所得结果仍需更多高质量的临床研究加以证实，以更好地指导临床用药。