血清β2微球蛋白升高对脑小血管病患者脑白质损害的作用

刘 璇，冷慧层,张英杰，仇慧慧，张志英，郭爱斌，马丹丹，尹 榕

0 引 言

脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)一项重要的影像学表现是头颅MRI T2加权像及T2 FLAIR像上提示的脑白质高信号(white matter hyperintensities,WMH)改变[1-2]。随着人口老龄化趋势的进展和神经影像学技术的发展，WMH的发病率和诊断率呈逐年增长趋势；但WMH的进展并非一个良性的过程。随着WMH的加重，卒中发病风险及认知功能障碍风险也随之增加。尽管WMH具有很重要的临床意义，但其发病机制目前尚不清楚[4]。WMH的病理生理机制复杂，既往研究认为可能与白质区域微小动脉的粥样硬化或玻璃样变性、内皮功能障碍、氧化损伤以及慢性炎症状态有关[3]。有研究表明，微血管功能障碍是一个系统性的病变过程，全身各器官微血管功能障碍可能有共同的血清生物标志物，如心脏、大脑、肾的微血管结构相似，病变可能有共同的病理生理机制[2]。众所周知，血清β2微球蛋白是反映肾功能的血清标志物；近期有研究表明其与炎症反应相关[5]。据此推测血清β2微球蛋白通过炎症机制参与WMH的病理进展，并与WMH严重程度相关。本研究旨在通过分析血清β2微球蛋白等血清标志物及相关危险因素与脑小血管病患者WMH严重程度之间的相关性，为疾病的早期预防和及时的临床干预提供指导，并通过相关血清学标记物探讨与疾病发生相关的病理生理学机制。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2020年1月-2021年1月就诊于我科的脑小血管病患者222例临床资料。纳入标准：①有完整的头颅MRI影像学资料，根据《中国脑小血管病诊治专家共识2021》，纳入在MRIT2加权像及T2 FLAIR像上表现为WMH的患者[6]；②年龄≥45岁；③具有完整的临床资料。排除标准：①通过影像学检查(头颅CTA或MRA或DSA或颈部血管超声等)排除大血管病变；②排除可疑房颤及卵圆孔未闭相关的腔隙性梗死、低灌注分水岭梗死；③自身免疫性疾病及其他特殊病因导致的脑白质病变(多发性硬化、视神经脊髓炎、脑白质营养不良、CO中毒等)；③脑出血、颅内感染、肿瘤、帕金森病、阿尔兹海默症等中枢神经系统疾病；④合并精神疾病或服用抗精神病药物者；⑤心衰、房颤、严重肝肾功能损害、代谢相关疾病及急性感染患者。本研究经解放军联勤保障部队第九四〇医院伦理委员会审批通过(批准号：2020KYLL108)。

1.2观察指标①一般资料包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史；②既往病史包括高血压、糖尿病、高脂血症等患病情况；③临床资料包括体重指数、收缩压、舒张压、红细胞、白细胞、血小板、肌酐、尿素氮、β2微球蛋白、胱抑素C、同型半胱氨酸、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、D-二聚体、纤维蛋白原等。所有患者于入院次日清晨空腹采血，血清 β2微球蛋白、同型半胱氨酸等采用颗粒增强免疫比浊法测得。肌酐、尿素氮和甘油三酯等指标采用酶联免疫吸附法测得。

1.3脑白质病变严重程度评估及分组收集患者完整的头颅核磁影像学资料。采用Fazekas量表[31]和改良Scheltens量表[32]对头颅核磁T2加权像及T2 FLAIR像上所见WMH进行严重程度分级，排除两量表评分不一致的病例，按严重程度将患者分为轻度组和中重度组。

2 结 果

2.1 组间差异分析共有222例患者被纳入研究。其中轻度组112例(50.45%)，中重度组110例(49.55%)。与轻度组相比，中重度组患者年龄整体偏高(P<0.01)，性别组间差异无统计学意义(P=0.291)。中重度组中高血压显著高于轻度组，差异有统计学意义(P<0.05)。基线资料组间比较结果显示，年龄、β2微球蛋白、同型半胱氨酸、D-二聚体在中重度显组中著高于轻度组，差异有统计学意义(P<0.05)，且在之后的Logistic回归中差异有统计学意义。组间基线资料比较见表1，图1。

2.2危险因素分析将年龄、高血压、收缩压、BMI、β2微球蛋白、同型半胱氨酸、尿素氮、D-二聚体作为自变量，将WMH严重程度作为因变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示年龄(OR=1.088，95%CI：1.05～1.127)、高血压(OR=2.576,95%CI：1.116～5.946)、血清同型半胱氨酸(OR=1.037,95%CI：1.005～1.07)、β2微球蛋白(OR=1.685,95%CI：1.04～2.731)、D-二聚体(OR=3.587,95%CI：0.801～0.99)是WMH严重程度的独立危险因素。见表2。

表 1 不同严重程度WMH患者基线资料比较

表 2 影响脑白质高信号严重程度的多因素二元Losistic回归分析

2.3相关的血清学指标在预测WMH严重程度中的灵敏度和特异性分析β2微球蛋白、同型半胱氨酸、D-二聚体作为WMH严重程度的独立危险因素，其灵敏度和特异性的ROC曲线见图2。其中β2微球蛋白的ROC曲线下面积(AUC)为0.68，最大约登指数为0.26，其对应的灵敏度为0.555、特异性为0.705，当血清β2微球蛋白浓度大于2.095 mg/L时，其可能对脑白质造成损害；同型半胱氨酸AUC=0.617，最大约登指数为0.269，其对应的灵敏度为0.564、特异性为0.705，当血清同型半胱氨酸浓度大于17.65 μmol/L时，其可能对脑白质造成损害；D-二聚体AUC=0.71，最大约登指数为0.353，其对应的灵敏度为0.745、特异性为0.607，当其血清浓度大于0.26 mg/L时，可能对脑白质病变造成损伤。上述3项指标作为WMH的独立危险因素，在WMH严重程度预测方面具有一定参考价值。

图 1 年龄、血清β2微球蛋白、同型半胱氨酸、D-二聚体在两组间比较的散点图

图 2 血清β2微球蛋白、同型半胱氨酸、D-二聚体作为脑白质高信号严重程度独立危险因素的灵敏度和特异性

3 讨 论

本研究主要针对脑小血管病患者WMH严重程度相关的危险因素进行研究，主要包括β2微球蛋白等血清标志物及临床常见危险因素。与先前研究一致，年龄、高血压是脑小血管病的危险因素，并且与脑白质高信号严重程相关[7-8]。除此之外，血浆β2微球蛋白、同型半胱氨酸、D-二聚体也是脑白质高信号严重程度的独立危险因素。其中，血清中β2微球蛋白对脑小血管病患者脑白质损害的影响研究相对较少。

上述危险因素及血清标志物的发现为WMH的发病机制提供了一些线索。由内皮功能损伤及BBB渗漏诱发的神经系统的免疫炎症反应可能是脑白质高信号形成及加重的重要机制。内皮细胞作为血脑屏障的核心组成部分，在维持大脑内环境稳态中发挥着重要作用[9]。长期的高血压状态使得大脑深部白质区域的小动脉内皮细胞发生病理改变，小血管内皮细胞及基底膜受损加速了内皮功能障碍，促进了缺血性小血管疾病的进展，在影像学上主要表现为WMH改变及腔隙性梗死[10]。除高血压之外，有研究认为同型半胱氨酸的积累也会导致血管内皮细胞功能失调，它与血管内质基质金属蛋白酶-2的过表达有关，通过损害血管基质而导致内皮功能障碍及血脑屏障损伤[11-12]。Kloppenborg等[13]的一项纵向研究发现，高同型半胱氨酸血症与WMH进展的风险增加显著相关，这说明内皮功能失调是WMH病理改变的潜在推动者。鉴于血清同型半胱氨酸水平与WMH严重程度之间的相关性，在WMH发展过程中也许可以通过调节同型半胱氨酸来干预疾病的进展。

内皮功能障碍诱发的血管内皮及中枢神经系统的炎症反应是导致脑小血管病患者WMH病理改变的另一大重要机制[14]。促炎细胞因子通过受损的血管内皮和BBB的渗漏进入神经中枢，诱导神经系统的免疫炎症反应，导致弥漫性的神经炎症及神经功能退行性改变，加速了WMH的发展[15-18]。β2M是主要组织相容性复合体I的主要成分，被认为与免疫和炎症反应相关[19-20]。Hilt等[5]的研究也证明β2M通过非典型TGFβ受体信号转导途径诱导单核细胞促炎表型的分化。作为炎症反应的潜在发起者，β2M与WMH之间的关联机制尚不清楚[21]。但有学者在多发性硬化症患者的脑脊液中发现β2M浓度显著升高。这表明，β2M可能参与了中枢神经系统的炎症反应[22]。Hu等[23]也发现β2M与卒中后的慢性炎症反应相关，表明缺血引起的血脑屏障渗漏为β2M进入中枢并诱发炎症反应提供了条件。另一方面，有人推测β2M水平在缺血性卒中患者血清中显著升高可能通过加速血管内皮动脉粥样硬化起作用[24]。血脑屏障损伤相关的中枢神经系统的慢性炎症反应、小血管动脉粥样硬化导致的慢性缺血可能是β2M促进WMH的潜在机制。

另一方面，血管内皮受损加速了凝血系统的激活，促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白，最终引起D-二聚体水平的升高[25-26]。有研究发现，D-二聚体作为炎症过程的兴奋剂可介导炎症反应[27]。Robson等[28]发现D-二聚体通过激活单核细胞分泌白细胞介素-6(IL-6)。作为促炎细胞因子，IL-6作用于血管内皮细胞，加剧血管内皮的炎症反应、促进动脉粥样硬化的进展[29-30]。上述机制也部分参与了脑白质病变的病理过程，由此推测，D-二聚体水平加剧WMH严重程度的主要潜在机制与激活炎症过程有关。

血管内皮是各类促炎因子进入中枢神经系统的门户，内皮损伤之后的血管内皮炎症反应、动脉粥样硬化形成导致的慢性缺血、中枢神经系统先天免疫炎症过程的激活在WMH高信号的发生发展过程中发挥着重要作用。高血压、高同型半胱氨酸血症作为危险因素促进了血管内皮的损伤，β2微球蛋白、D-二聚体作为炎症反应的发起者间接加剧了脑白质损害，但相关的病理生理机制需要进一步研究证实。

本研究存在一些不足之处，首先，本研究为单中心回顾性研究，样本量偏小，结论的临床推广性欠缺；其次，无法准确的排除遗传性脑小血管病相关的脑白质病变，但遗传相关脑小血管病发病率低，对总体结果的分析不会造成很大的影响；最后，针对上述血清标志物的研究只是相关性分析，未能阐明因果关系。但针对缺血性脑小血管病患者WMH严重程度相关危险因素的研究为疾病的预防及临床干预提供了思路。

在这项研究中我们发现除了年龄、高血压等传统危险因素之外，血清β2微球蛋白被发现可能加重脑小血管病患者脑白质损害；另外，同型半胱氨酸、D-二聚体也与WMH严重程度相关。由于WMH发病隐匿、发病机制复杂多样，这些血清学标志物的发现及进一步的深入研究也许会为疾病早期预测、发病机制研究、及临床治疗提供帮助。