D-二聚体、纤维蛋白原对颅内静脉窦血栓形成的诊断和预后价值

2022-03-02张红梅王爱菊高峰

浙江临床医学 2022年1期

张红梅王爱菊高峰

颅内静脉窦血栓形成（CVST）是一种相对罕见的静脉性缺血性卒中，可能造成生命危险，［1］。其临床表现差异较大，尤其是早期表现复杂，由于其缺乏特异性，在临床工作中易误诊、漏诊，漏诊率可达73%［2］。CVST病死率及致残率较高，早期诊断、判断其预后尤为重要。血浆D-二聚体、纤维蛋白原（Fg）可以快速检测机体内凝血、纤维蛋白溶解功能，对深静脉血栓和肺栓塞等血栓疾病的诊断、预后判断有重要的参考价值［3］。本文探讨D-二聚体、纤维蛋白原（Fg）对CVST的诊断和预后价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料选择2015年1月至2019年6月浙江大学医学院附属第二医院经MRI、MRV或DSA检查证实的急性期（症状开始到确诊前7天内）CVST患者94例，男56例，女38例；年龄15～77（39.3±16.8）岁。选取同期非CVST患者100例为对照组，男55例，女45例；年龄18～84（42.8±15.0）岁。排除标准：近期感染；恶性肿瘤；严重肝肾功能不全；心房颤动；播散性血管内凝血障碍及其他血栓性疾病；本次研究前接受过抗凝治疗者；处于妊娠期、哺乳期。两组患者年龄、性别构成比差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法（1）检测：所有患者均在治疗前采集血液标本，CVST组在治疗后亚急性期（8～15天）、慢性期（≥16天）动态监测血浆D-二聚体和Fg水平。均采集肘静脉血，采血后注入枸橼酸抗凝管（0.13 mmol/L枸橼酸钠0.2 mL+血液 1.8 mL），4,000 r/min，离心5 min，提取血浆储存在-20℃的冰箱中，用免疫比浊法测定D-二聚体含量，临界值为500μg/L，以及凝固法检测Fg水平，正常值为2.0～4.0 g/L。（2）治疗：予以低分子肝素针抗凝治疗CVST患者，常规0.4 mL皮下注射1次/12 h，连续使用1～3周后改用华法林片。必要时抗凝后进行溶栓、取栓以及支架介入治疗。（3）预后情况：随访3个月，神经功能损害使用改良Rankin量表（mRS）评分（0分：完全康复，6分：死亡）对患者预后情况进行判断，分值越高，预后越差。根据3个月时mRS评分分成两组，0～2分为优良组，＞2分为不良组。

1.3 统计学方法采用SPSS 26.0统计软件。计量资料以（）表示，两组间比较采用成组设计t检验，多组间比较采用单因素方差分析。采用ROC分析评价诊断的精确性。P＜0.05，差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CVST组与对照组治疗前血浆D-二聚体、Fg水平比较 CVST组D-二聚体、Fg水平高于对照组（P＜0.05）。其中CVST组D-二聚体＜500 μg/L 20例，21.3%的急性期CVST患者D-二聚体水平正常。见表1。

表1 CVST组与对照组治疗前血浆D-二聚体、Fg值水平变化（）

指标 CVST（n=94）对照组（n=100） t值 P值D-二聚体（μg/L） 1,950.89±2,155.89 364.68±116.80 7.12 ＜0.001 Fg（g/L） 3.60±1.21 2.89±0.62 5.91 ＜0.001

2.2 CVST组治疗前后血浆D-二聚体、Fg水平变化 CVST患者积极治疗后，D-二聚体水平呈明显下降趋势，治疗后在亚急性期（8～15天）、慢性期（≥16天）均与急性期（治疗前）比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 CVST组治疗前后血浆D-二聚体、Fg水平变化（）

注：与急性期比较，*P＜0.05；与急性期、亚急性期比较，#P＜0.05

指标急性期（n=94）亚急性期（n=90）慢性期（n=70） F值 P值D-二聚体（μg/L）1,950.89±2,155.891,357.47±2,359.50*481.87±446.59*#11.55 ＜0.001 Fg（g/L） 3.60±1.21 3.41±1.13 3.24±0.88 2.20 0.112

2.3 CVST患者中预后不良组与预后良好组D-二聚体、Fg水平比较 CVST患者中预后不良组D-二聚体、Fg水平均高于预后良好组（P＜0.05）。见表3。

表3 CVST患者中预后不良组与预后良好组D-二聚体、Fg水平比较（）

指标预后不良组（n=34）预后良好组（n=60） t值 P值D-二聚体（μg/L） 2,726.21±4,020.06 1,511.55±1,037.77 2.22 ＜0.05 Fg（g/L） 4.18±1.20 3.27±1.09 3.73 ＜0.01

2.4 D-二聚体、Fg诊断CVST的价值以ROC曲线最左上方的点为（约登指数最大）为最佳临界点，D-二聚体的约登指数为81.4%，取最佳临界点为557 μg/L时，敏感度为90.4%，特异度为91.0%，ROC曲线下面积（AUC）为 0.899，［95%CI（0.840，0.958），P＜0.001］。Fg的约登指数为35.9%，取最佳临界点为3.485 g/L时，敏感度为47.9%，特异度为88.0%，ROC AUC为0.685，［95%CI（0.609，0.762），P＜0.001］。见图1。

图1 D-二聚体、Fg诊断CVST的ROC曲线

3 讨论

CVST是由于脑静脉血栓形成，导致静脉流出受阻，颅内压升高的罕见静脉性缺血性卒中［4］。其年发生率约为5/100万，占所有中风患者的0.5%［5］。早期诊断是降低病死率和致残率的关键。结合MRI的MRV或DSA是目前被认为诊断CVST的金标准［6］。MRV诊断CVST的直接征象为静脉窦血流信号缺失、边缘模糊，间接征象为静脉侧支循环开放，DSA诊断CVST 的直接征象为脑静脉窦充盈缺损/不显影；间接征象为静脉期显影时间延长，静脉侧支形成等［7］。但存在医疗费用高，设备及技术人员要求高，不够简便快捷的缺点。D-二聚体、Fg作为两项广泛开展且价格便宜的检查，在筛查深静脉血栓、肺栓塞方面已被证实有较高的敏感性［8-9］。D-二聚体是交联纤维蛋白在纤溶酶作用下产生的特异性降解产物，不仅能反映纤维酶的活性，还能反映凝血酶的活性［3］。纤维蛋白原是在血浆中起凝血作用，高纤维蛋白原代表血液的高凝状态和增加血栓形成的风险［10］。DENTALI等［11］Meta分析显示，D-二聚体对CVST早期诊断的敏感度和特异度分别为93.9%和89.7%。提示D-二聚体在诊断CVST上有一定意义。TANISLAV［12］认为，D-二聚体对CVST早期诊断有价值，但是水平正常并不代表能排除CVST，因血浆中D-二聚体的水平高低可能与血栓形成的部位和大小有关，MENG［13］研究结果表明，可疑CVST患者血浆D-二聚体水平可作为CVST早期预警的依据。

本资料结果显示，CVST急性期D-二聚体、Fg水平高于对照组。ROC曲线分析结果显示，血浆D-二聚体诊断CVST的AUC为0.899，其敏感度和特异度分别为90.4%和91.0%，表明血浆D-二聚体对CVST有一定的诊断价值，诊断效果较好。而Fg的AUC为0.685，Fg的敏感度为47.9%，特异度为88.0%，有较低准确性，诊断效果较差。因此血浆D-二聚体、Fg水平升高可以作为急性期CVST患者的预警依据，D-二聚体可以作为筛查诊断CVST快捷的实验室指标。

有研究表明，CVST患者发病时间越长，D-二聚体的假阴性越高，且使用抗凝药可降低血浆D-二聚体水平［14］。DOMITRZ 等［15］研究指出，低 D- 二聚体水平不能排除亚急性或慢性疾病患者的CVST。本资料中，对急性期CVST患者予以抗凝治疗，随着治疗进行，CVST患者血浆D-二聚体水平明显下降，治疗后在亚急性期、慢性期均与急性期（治疗前）差异有统计学意义。D-二聚体在急性期增高，但这一趋势在启动抗凝治疗后逐渐减小。在亚急性期，D-二聚体水平下降，但仍明显高于正常水平；在慢性期，多数CVST患者的D-二聚体水平接近正常。本研究表明，CVST患者在积极治疗后，D-二聚体水平随发病时间的推移呈明显下降趋势，Fg水平在亚急性期、慢性期均与急性期（治疗前）无明显差异。D-二聚体的变化可能与抗凝药的使用、血栓再通、凝血活动减弱有关，但也不能排除随病程发展而自然下降的可能。有研究已经表明深静脉血栓、肺栓塞的D-二聚体低值（＜500 ng/L）有较高的阴性预测价值［16-17］。大多数CVST患者D-二聚体浓度增加。SMITH研究指出，CVST患者的D-二聚体水平常升高，但这还不足以敏感到在正常的D -二聚体值的基础上排除CVST，尤其是亚急性或慢性病程的［18］。本资料中21.3%的急性期CVST患者的D-二聚体水平正常。故低D-二聚体水平不能排除CVST，尤其是亚急性或慢性期。造成D-二聚体检测结果＜500 μg/L的原因主要考虑与颅内静脉内血栓较小，发病年龄、发病时间、抗凝药使用、口服避孕药等因素相关［19］。

D-二聚体水平不仅可作为诊断的预警依据，还可能与病情严重程度和预后相关。肖喜春等［20］研究通过预后不良组和预后良好组的 D-二聚体和Fg水平比较发现，D-二聚体和Fg水平与CVST患者预后呈负相关。本资料中，CVST患者预后不良组D-二聚体、Fg水平均高于预后良好组（P＜0.05），表明D-二聚体、Fg水平越高，CVST的预后越差。因此，发病初的D-二聚体、Fg水平可以预测临床预后。

综上所述，CVST急性期D-二聚体、Fg水平升高，有CVST临床特征的患者，血浆D-二聚体、Fg水平升高可以作为CVST患者的预警依据。低D-二聚体水平不能排除CVST，尤其是亚急性或慢性期，进一步查头颅MR或DSA以明确。