注射用重组人尿激酶原联合利伐沙班对急性中危肺栓塞患者凝血功能、血气指标及NT-proBNP水平的影响

王坤，何斐，杜茂宗，张学军

(河南省胸科医院 心内科，河南 郑州 450000)

急性中危肺栓塞(PE)是临床常见的危重症疾病，是由于栓子脱落至肺动脉主干而引起的肺循环障碍，与机体血流瘀滞、血液高凝状态等存在密切关系，发病后会引起肺动脉收缩问题，对血流动力学产生影响，进而加重右心室负担，引起心室功能不全，增加并发症发生风险。目前，抗凝治疗为主要治疗方法，利伐沙班作为临床常用抗凝药物，能够有效预防血栓形成，降低出血风险，促进PE病情改善，但单纯使用时并不能达到理想效果。注射用重组人尿激酶原是纤维蛋白溶解制剂，具有较强的溶栓及抗凝作用，能够有效促进血栓的溶解，促进血液循环恢复，改善血氧问题，改善患者预后。本研究对94例急性中危PE患者进行分析，旨在探讨注射用重组人尿激酶原联合利伐沙班对凝血功能、血气指标及N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平的影响，详情如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取河南省胸科医院2019年12月至2021年12月收治的94例急性中危PE患者作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组(47例)与对照组(47例)。其中，观察组男性25例、女性22例，年龄50～80岁，平均年龄(68.75±5.43)岁，病程1～7 d，平均病程(3.75±0.57) d，发病至就诊时间1～20 h，平均时间(10.23±2.45) h；对照组男性26例、女性21例，年龄50～79岁，平均年龄(68.69±5.39)岁，病程1～8 d，平均病程(3.7±0.61) d，发病至就诊时间1～19 h，平均时间(10.19±2.39) h。两组患者在性别、年龄、病程、发病至就诊时间等基线资料方面比较差异无统计学意义(＞0.05)，具有可比性。本研究经过医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①《肺血栓栓塞症诊治与预防指南2018中国专家共识》中的相关诊断标准；②均符合溶栓适应症；③发生时间在24 h之内；④认知功能较好，能够积极配合治疗；⑤病情均处在中危状态；⑥患者知情同意。

排除标准：①合并其他肺部疾病者；②患有严重心脑血管疾病、全身严重感染者；③对注射用重组人尿激酶原联合利伐沙班过敏者；④近1个月内存在重大手术史者；⑤凝血功能障碍者；⑥大面积肺梗死者；⑦存在严重低氧血症者。

1.3 方法

对照组给予利伐沙班片(山东新时代药业有限公司，国药准字H20213237，规格：15 mg/片)治疗，每日2次，每次15 mg，连续服用2周。观察组给予注射用重组人尿激酶原(天士力生物医药股份有限公司，国药准字S20110003，规格：5 mg(50万IU)/支)治疗，加入至250 mL 0.9%氯化钠溶液中混匀，以静脉滴注的方式进行用药，每日1次，每次使用5 mg，每次滴注2 h，在滴注的同时服用利伐沙班片，服用方法同对照组。

1.4 观察指标

①凝血功能：治疗前、治疗2周后使用STA-R型全自动血凝分析仪检测活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)，采集患者晨起空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min转速实施离心，10 min后将上层清液取出，置于冰箱内冷藏、待检，使用酶联免疫吸附法对血清中凝血调节蛋白(TM)、纤维蛋白原(FIB)、血浆D-二聚体(D-D)、血浆蛋白C(PC)水平进行测定。②血气指标：治疗前、治疗2周后使用仪器为丹麦-雷度800(ABL-800)型血气分析仪测定，包括血氧饱和度(SpO)、动脉血氧分压(PaO)、二氧化碳分压(PaCO)等。③NTproBNP水平：治疗前、治疗2周后对空腹静脉血采集3 mL，设置离心机转速为3 000 r/min，时间为10 min，对血液标本实施离心反应后取上层清液，采用酶联免疫吸附法检测。④不良反应：统计用药后不良反应(恶心呕吐、皮疹、出血、心律失常等)发生情况。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 两组凝血功能比较

两组治疗前APTT、PT、TM、FIB、D-D比较，差异无统计学意义(＞0.05)，与治疗前相比，两组治疗后APTT、PT明显延长，差异有统计学意义(＜0.05)，FIB水平明显提高，差异有统计学意义(＜0.05)，TM、D-D、PC水平明显降低，差异有统计学意义(＜0.05)，与对照组相比，观察组APTT、PT明显更长，差异有统计学意义(＜0.05)，FIB水平明显更高，差异有统计学意义(＜0.05)，TM、D-D、PC水平明显更低，差异有统计学意义(＜0.05)，见表1，续表1。

表1 两组凝血功能比较(± s)

续表1 两组凝血功能比较(± s)

2.2 两组血气指标比较

两组治疗前SpO、PaO、PaCO水平比较差异无统计学意义(＞0.05)，与治疗前相比，两组治疗后SpO、PaO水平明显提高，差异有统计学意义(＜0.05)，P aCO水平明显降低，差异有统计学意义(＜0.05)，与对照组相比，观察组SpO、PaO水平明显更高，差异有统计学意义(＜0.05)，PaCO水平明显更低，差异有统计学意义(＜0.05),见表2。

表2 两组血气指标比较(± s)

2.3 两组NT-proBNP比较

两组治疗前NT-proBNP水平比较差异无统计学意义(＞0.05)，与治疗前相比，两组治疗后NT-proBNP水平明显降低，差异有统计学意义(＜0.05)，与对照组相比，观察组水平明显更低，差异有统计学意义(＜0.05)，见表3。

表3 两组NT-proBNP水平比较(± s)

2.4 两组不良反应比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(＞0.05)，见表4。

表4 两组不良反应比较[n(%)]

3 讨 论

急性PE属于肺血管疾病的一种，具有较高的发病率及死亡率，该病是由于栓子脱落导致肺动脉主干及分支堵塞所引起，堵塞后静脉血与氧气的结合则会受到阻碍，导致患者出现低氧血症，同时无法实施动脉回流，会引起血压的降低，导致患者出现胸闷、气短、呼吸困难等症状，若不能及时对患者实施治疗，病情会逐渐加重，严重者还可能出现肺部组织的坏死，甚至死亡。目前，临床主要通过使用抗凝药物实施治疗，病情较轻的治疗效果较好，而处在中危时期的患者则需采用溶栓治疗，以避免疾病恶化。

利伐沙班是临床常用抗凝药物，生物利用度及选择性较高，作为凝血因子Xa抑制剂的一种，能够直接与凝血级联反应中的关键因子Xa相结合，对凝血途径进行阻断，延长凝血时间，发挥抗凝的效果，而且不会产生蓄积效应，具有较高的药物安全性，也无需进行INR值的监测，但单纯使用时对于中危患者疗效存在局限性。

重组人尿激酶原尿激酶原作为新型的溶栓药物是尿激酶的前体，属于一种特异性纤溶酶原激活剂，能够直接将血栓表面的纤溶酶原激活，使其向纤溶酶转化，使纤维蛋白及体内血栓更好地被溶解，加快血液流通。本研究中，在APTT、PT、FIB上，两组治疗后明显提高，差异有统计学意义(＜0.05)，观察组与对照组比较明显更高，差异有统计学意义(＜0.05)；在TM、D-D、PC水平上，两组治疗后明显降低，差异有统计学意义(＜0.05)，观察组与对照组比较明显更低，差异有统计学意义(＜0.05)。究其原因，重组人尿激酶原尿激酶原使用后能够使血栓纤维蛋白E-片段被暴露，能够直接将片段C-端两个赖氨酸残基上的纤溶酶原激活，增加纤溶酶含量，增强其活性，使血栓纤维蛋白被迅速降解，进而发挥较强的抗凝效果，促进凝血指标的改善。

本研究中，在SpO、PaO水平上，两组治疗后明显提高，差异有统计学意义(＜0.05)，观察组与对照组比较明显更高，差异有统计学意义(＜0.05)，在PaCO水平上，两组治疗后明显降低，差异有统计学意义(＜0.05)，观察组与对照组比较明显更低，差异有统计学意义(＜0.05)。究其原因，重组人尿激酶原尿激酶原以静脉滴注的方式进行用药，能够使药物在循环系统中呈现出非活性状态，在血栓表面被激肽酶或纤溶酶激活，部分药物能够向双链尿激酶转变，使部分血栓纤维蛋白发生溶解，使尿激酶呈现出活性状体，进而对内源性纤溶系统产生一定影响，对纤溶酶原的降解发挥抑制作用，促进其对血栓的溶解；联合利伐沙班的使用，能够起到更好的抗凝作用，进一步改善肺部栓塞问题，促进血气指标的改善。

急性中危PE患者在发病过程中会释放出较多的体液因子，引起血管的缺氧，使血管逐渐收缩，肺动脉压力升高，进一步增加右心室后负荷及心室壁张力，导致NT-proBNP水平升高，加重PE病情。本研究结果显示，在NT-proBNP水平上，两组治疗后明显降低，差异有统计学意义(＜0.05)，观察组与对照组比较明显更低，差异有统计学意义(＜0.05)。究其原因，重组人尿激酶原能够快速完成对大块血栓的冲击，使其在短时间内溶解，再逐渐对小块血栓进行溶解，进而发挥较强的抗凝作用，而且能够加快肺动脉中血栓的溶解，降低肺动脉阻力，降低右心室负荷及心室壁张力，改善NT-proBNP水平。本研究结果显示，在不良反应发生率上，两组比较，差异无统计学意义(＞0.05)。究其原因，重组人尿激酶原在血浆内源性纤溶酶原中发挥的作用不大，仅在血栓表面被激活，对血液循环系统的影响较小，因而不会增加联合用药的不良反应。

综上所述，注射用重组人尿激酶原与利伐沙班联合应用于急性中危PE患者的治疗中，能够改善凝血功能、血气指标，降低NT-proBNP水平，减少不良反应发生，值得应用。