尿激酶原静脉溶栓治疗急性心肌梗死进展

马晨瑜 邓 旻

急性心肌梗死是冠心病最严重的一种类型，发病率及病死率高，严重威胁患者生命[1-3]。临床上尤其是基层医疗机构对于急性心肌梗死的急救治疗仍多采用溶栓治疗[3-4]。本文就尿激酶原在急性心肌梗死中的临床应用及溶栓治疗做一综述，为临床上尿激酶原的安全应用提供依据。

1 尿激酶原简介

尿激酶原是由411 个氨基酸组成的糖蛋白，广泛存在于人与动物体内，在体内具有多种生理功能；尿激酶原与组织纤溶酶原激活剂和凝血酶及凝血因子对体内的凝血和出血起平衡作用[5]。尿激酶原本身活性很低，当Lys158～Ile159 位点被纤溶酶、胰蛋白酶、激肽释放酶等水解后，可形成双链尿激酶，与机体内自然存在的尿激酶原结构性质一致，属于一种新型的特异性溶栓类药物[6-7]。研究显示，尿激酶原具有纤维蛋白选择性，可活化纤溶酶，发挥其溶栓作用，尿激酶原溶解血栓的机制为将体内的尿激酶原转变为尿激酶[8-9]。与尿激酶相比，尿激酶原可在一定程度上增加纤维蛋白原降解产物，缩短优球蛋白溶解时间，对家兔纤溶系统的影响显著低于尿激酶[5]。

2 尿激酶原临床应用安全性

许骥等[10]分析尿激酶原与尿激酶溶栓治疗对患者全身纤溶系统的影响，结果显示，尿激酶原对全身纤溶系统无明显激活作用，并且患者出血并发症发生率较低，溶栓效果较为理想。何霄[11]研究发现，重组人尿激酶原静脉溶栓治疗急性心肌梗死的血管再通率高达92.31%，而用药后出血率仅为3.85%，认为重组人尿激酶原静脉溶栓在保证救治效果的基础上，出血风险低。另外临床研究证实，尿激酶原用于急性心肌梗死的救治可明显改善患者病变冠脉的血流灌注，保护心肌功能，降低心血管不良事件发生率[12]。研究显示，在对98 例老年急性心肌梗死患者行经皮冠状动脉介入术（PCI）治疗的基础上联合应用尿激酶原可显著改善患者梗死血管阻塞现象，联合应用尿激酶原的患者心肌灌注分级＞2 级的比例为75.00%，心血管不良事件发生率为2.08%，促进心功能恢复疗效好[13]。以上研究显示，临床应用尿激酶原进行急性心肌梗死溶栓治疗相对安全。

3 尿激酶原临床应用有效性

刘志远等[14]研究尿激酶原用于心肌缺血再灌注损伤模型大鼠的干预作用发现，尿激酶原联合无创性延迟肢体缺血预适应可在一定程度上改善心肌缺血再灌注损伤模型大鼠心肌损伤和功能障碍，证明尿激酶原对于心肌有保护作用，并且可以改善心肌功能。Han 等[15]研究纳入197 例急性ST 段抬高型心肌梗死患者，分成尿激酶原加PCI 组和PCI 组，结果显示，前期使用尿激酶原的患者心肌灌注较单独PCI组好，并且新的、恶化的充血性心力衰竭再住院率下降，患者远期预后良好。临床一项多中心Ⅲ期临床试验显示，急性ST 段抬高性心肌梗死患者采用尿激酶原溶栓治疗2h 后，再通率、ST 段完全回落率、回落≥50%均显著升高[16]。唐海青等[17]在研究中纳入64 例急性ST 段抬高型心肌梗死患者，观察组在常规治疗的基础上使用注射用重组人尿激酶原溶栓治疗，结果显示，尿激酶原溶栓治疗急性ST 段抬高型心肌梗死的总有效率为94.00%，总不良反应发生率仅为3.00%。临床大样本研究募集1851 例患者完成一项Ⅳ期尿激酶原临床研究，全分析数据集（FAS）分析显示，临床冠脉开通率为85.2%（1577/1851），未开通率仅为14.80%（274/1851），方案数据集（PPS）分析显示，临床冠脉开通率为88.50%（1638/1851），未开通率仅为11.50%（213/1851），结果说明，尿激酶原开通冠脉血管有效性较高[18]。临床较多研究证实，急性ST段抬高型心肌梗死患者应用尿激酶原在急救治疗过程中具有明显的溶栓作用，以及恢复冠脉血流和心肌功能的作用[9，19]。上述研究显示，尿激酶原在急性心肌梗死溶栓治疗中，由于冠状动脉再通率高，心肌灌注较好，临床疗效显著。

4 尿激酶原临床应用优势

目前尿激酶原已经应用于急性心肌梗死的临床治疗中，且与其他溶栓类药物相比具有一定的优势，张永波等[20]对比分析尿激酶原、瑞替普酶、尿激酶溶栓治疗急性ST 段抬高型心肌梗死的疗效，结果显示，尿激酶原出血并发症及不良事件发生率为17.65%，显著低于瑞替普酶28.57%、尿激酶42.19%，具有出血等不良反应少，更加安全的优势。张靖等[21]研究发现，相比未运用尿激酶原预处理的急性ST 段抬高型心肌梗死患者来说，在行急诊PCI 前采用尿激酶原预处理的患者心肌灌注呈色分级3 级患者占比74.25%，术后2h ST 段回落率为79.0%，认为尿激酶原预处理可在一定程度上改善患者冠脉血流和心肌灌注，且不增加出血等其他不良事件的发生。尿激酶原作用部位集中在血栓局部，对全身的纤溶系统影响较小，不增加出血风险[22-24]。尿激酶原在溶栓治疗中表现出很强的特异性，出血等不良反应少，冠状动脉复通率高，心肌功能改善，因此在急性心肌梗死溶栓治疗中的临床应用优势明显。

5 不足及展望

尿激酶原临床应用仍需注意以下两点：（1）急性心肌梗死患者应用尿激酶原治疗后梗死相关血管的心肌梗死溶栓治疗（TIMI）分级3 级率较低，冠状动脉再闭塞率在20%左右，导致尿激酶原在临床应用存在局限，因此要求临床对急性心肌梗死患者采用尿激酶原行溶栓救治时，根据心肌梗死情况给予相应药物（硫酸氢氯吡格雷、替罗非班等）配伍和给药方案，以最大程度提高溶栓效率，改善患者预后[25-26]。（2）尿激酶原与尿激酶或组织型纤溶酶原激活剂配合使用时可发挥协同作用，减少使用剂量，但最佳的给药方式以及最合适的给药剂量研究病例较少，还需临床进一步探索。