重组人尿激酶原在急性心肌梗死中的研究进展

安雪聪 刘晓堃 宁海珊 张伯亨 曹丽红 张阳 姚家雪 张岱曦

【摘要】溶栓药物在急性心肌梗死的治疗中占有重要地位。溶栓药的出现使该病的病死率大幅下降。由于传统溶栓药较多的出血不良反应，限制了其在临床中的应用。新型溶栓药重组人尿激酶原，显示出其与传统溶栓药相比较强的稳定性、安全性和功效以及增强的纤维蛋白特异性的理想特性，近年来受到了广泛关注，此文就近年来尿激酶原在急性心肌梗死中的研究给予综述。

【关键词】重组人尿激酶原；急性心肌梗死

【中图分类号】R542.22 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2018.15..02

近年来，由于高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、肥胖等和与年龄有关的风险，急性心肌梗死的发病率呈现出逐年升高的趋势。由于该病较高的致死率，尽早恢复心肌组织的血液灌注对急性心肌梗死的治疗便具有重要意义。重组人尿激酶原是尿激酶的前体，进入血液后吸附在血栓表面被激活，转变为尿激酶，使血栓迅速溶解，在急性心肌梗死的溶栓治疗中占有不可忽视的地位。

1 重组人尿激酶原的给药剂量与给药方式

溶栓药物的安全性受到临床医生的广泛关注。药物的疗效与安全性绝大部分体现在给药剂量上，药物的给药方式与剂量不同，疗效不同。

静脉溶栓是通过静脉给药的方法，使药物浓度迅速达到峰值，发挥溶解冠状动脉内血栓的作用，是目前临床上较易实施的一种解除冠脉阻塞的方法[1]。由李天德[2]报告的尿激酶原治疗急性心肌梗死的临床试验中，研究者静脉应用重组人尿激酶原50 mg和60 mg溶栓后90 min冠脉血管再通率差异无统计学意义。宁荣霞等人[3]用尿激酶原50 mg与60 mg与尿激酶做对比观察，在溶栓后90 min进行冠状动脉造影，实验显示尿激酶原50 mg的梗死相关动脉再通率为77.3%，60 mg为76.2%，两组差异无意义。尿激酶原50 mg～60 mg的剂量静脉应用，经过大量临床试验证明，是安全、有效的剂量，在有效溶栓的同时，又不增加出血的风险，值得被临床广泛应用。

有研究者[4]采用先静脉应用重组人尿激酶原溶栓后即刻介入的方法，即易化PCI，观察两组患者在急诊PCI术后无复流现象的发生情况，发现尿激酶原可以减少无复流的发生。陈湾湾等[5]采用尿激酶原溶栓后早期PCI的方法，发现溶栓后早期PCI组的发病至再灌注时间（3.8±2.2）h明显短于直接PCI组（4.2±1.7）h，在改善近期心功能方面获益。虽然一些研究表明易化PCI及溶栓后早期PCI可以减少无复流的发生，改善心肌组织血流灌注，改善心功能，但是近年临床研究结果对急性心肌梗死易化PCI基本持否定态度[6]。李悦[7]在《易化PCI与直接PCI在ST段抬高型心肌梗死患者中的疗效对比》一文中指出，治疗STEMI患者，易化PCI未显示出任何优势，尤其不应使用溶栓药物易化PCI。由此对于易化PCI，尤其是使用溶栓药物的易化PCI，我们还是应该采取谨慎态度。

与静脉溶栓相比，动脉溶栓总药量小，安全性高。药物直接作用于血栓部位，进入冠脉靶病变局部的药量大，较静脉给药，血药浓度高，可在短时间内达到有效治疗浓度，从而减少病变处的血栓负荷[8]。很多情况下，由于微血管血流不能完全恢复，缺血心肌不能有效再灌注，无复流现象使心梗预后变差。多项研究结果表明，冠脉尿激酶原溶栓联合介入治疗可以减少无复流的发生。目前越来越多的术者采用经导管冠脉内直接注入药物与介入治疗联合的方法治疗急性心肌梗死，证明冠脉内溶栓在预防无复流及保护心功能方面有积极作用。国内郭自同等人[9]应用冠脉内重组人尿激酶原逆向溶栓联合PCI术的方法，使用尿激酶原10～20万单位，溶栓联合PCI组出现慢血流的比例（3.6%）明显低于直接PCI组（20%）（P=0.003），证明动脉溶栓可以降低无复流，改善心功能。有研究[10]采用冠脉靶病变处注射尿激酶原5 mg溶栓，结果提示此法能改善心肌组织微灌注。有国内研究者[11]证实通过球囊导管于冠脉靶病变远端注射尿激酶原10 mg，可以改善患者的心肌灌注水平。郑海军等[12]通过应用靶向灌注导管向冠脉靶病变远端注射重组人尿激酶原20 mg后，行常规PCI术，相比替罗非班组，重组人尿激酶原组可进一步改善患者的心肌组织灌注。相对于静脉溶栓，尿激酶原动脉溶栓的用药剂量与用药方式不尽相同。目前冠脉内尿激酶原的应用剂量以10 mg为多，但具体用量多少，还值得进一步探索。

2 血管再通率

急性心肌梗死具有短期内高死亡率的特点，所以提高血管再通率具有重要意義。多项研究表明尿激酶原具有较高的血管再通率。李天德[1]等人报告的尿激酶原Ⅲ期临床试验中，50 mg组血管开通率比UK组高8.46～29.69；60 mg组比UK组高8.10～34.20，差异有明显的统计学意义，证明尿激酶原较尿激酶有更高的梗死相关血管开通率。刘闯等[13]通过比较尿激酶与尿激酶原静脉溶栓90 min时血管开通率，证明了尿激酶原溶栓的有效性。在宁荣霞等人[2]的研究中，溶栓后90 min冠脉造影结果显示，无论是冠状动脉再通率还是完全再通率，尿激酶原组均显著高于尿激酶组。郭瑄等人[14]的研究中，尿激酶原组达到TIMI3级者明显高于尿激酶组。以上研究表明，新型溶栓药较传统溶栓药有更高的血管开通率。尿激酶原的血管开通率国内外研究较为一致，但国外用量相对较大。

3 安全性

国内外多项研究证实了尿激酶原的安全性。与传统溶栓药相比，尿激酶原在有效溶栓的同时，还有着更高安全。许骥等人[15]通过与尿激酶对比，观察了尿激酶原对全身纤溶状态的影响及其溶栓效果和出血情况，说明尿激酶原对全身纤溶状态的影响明显小于尿激酶。宁荣霞[16]证明重组人尿激酶原组轻度出血并发症显著低于UK组（P<0.05）。PASS试验[17]认为，重组人尿激酶原出血并发症为5.3%。Sasahara等[18]认为，重组人尿激酶原出血并发症4.6%。

总的来说，尿激酶原作为新一代溶栓药物，相对于传统溶栓药，有效性更好、安全性更高，值得推广使用。对于静脉溶栓，尿激酶原的应用已经比较成熟。而冠状动脉内溶栓，最佳的给药方式以及最合适的给药剂量还值得临床进一步探索，以期为急性心肌梗死患者带来更多获益。

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本文编辑：王雨辰