参芪益心方联合托伐普坦对CHF患者TSP-1、cMyBP-C水平的影响*

严 蓉,李婷婷,张 琴,周婷婷

海安市中医院药剂科,江苏南通 226600

慢性心力衰竭(CHF)是以心脏循环障碍为主要特征的心血管疾病，主要症状有疲乏、呼吸困难、液体潴留等，因其较高的患病率、住院率和病死率，已成为全球范围内危害较重的公共卫生问题之一[1]。CHF的发病机制复杂，以往的研究认为神经内分泌异常、血流改变、心室重构等均是引起CHF的主要原因[2]。同时被过度激活的细胞因子如血小板反应蛋白-1(TSP-1)[3]、中心脏型肌球蛋白结合蛋白-C(cMyBP-C)[4]等会引起心肌损伤，加速心室重构，促进患者CHF病情进展。CHF的治疗尚无统一方案，多以改善临床症状，防止和延缓心力衰竭的发生、发展为主[5]。托伐普坦是一种血管加压素V2受体拮抗药，其对肾脏的重吸收起到一定的限制作用，是近年来临床上治疗心力衰竭的常用药物，但也无法改变CHF预后较差的事实，且长期用其进行治疗的不良反应较多，患者耐受性变差[6]。参芪益心方具有活血利水、益气温阳之功效[7]。以往的基础研究证实其可有效调节大鼠的心肌能量代谢[8]。目前尚无参芪益心方联合托伐普坦治疗CHF的相关研究报道，所以本课题组对此进行了研究，旨在为临床制订治疗方案，改善CHF预后提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2018年4月至2020年10月收治的CHF患者158例。采用奇偶数分组法将患者分为单药组(79例，托伐普坦治疗)和联合用药组(79例，参芪益心方联合托伐普坦治疗)，两组患者的一般资料如下：单药组男42例，女37例；年龄(43.59±4.81)岁，32～68岁；病程(2.16±0.38)年，6个月至4年；体质量指数(24.36±1.15)kg/m2，20～28 kg/m2；合并高血压、冠心病、风湿性心脏病、扩张性心脏病者分别为12例、8例、7例、6例；纽约心脏病协会(NYHA)分级：Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级分别为29例、25例、25例。联合用药组男44例，女31例；年龄(42.96±5.37)岁，31～70岁；病程(2.23±0.47)年，8个月至5年；体质量指数(24.51±1.24)kg/m2，21～28 kg/m2；合并高血压、冠心病、风湿性心脏病、扩张性心脏病分别为12例、10例、5例、5例；NYHA分级：Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级分别为31例、27例、21例。两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：(1)参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南》，出现乏力、呼吸困难、血液淤滞、运动受限等症状，经超声心动图确诊[9]；(2)NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级；(3)参考《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》[10]，辩证为气虚血瘀型，主症包括气短/喘息、乏力、心悸，次症包括自汗、倦怠懒言、活动易劳累，舌脉包括舌紫暗、苔白、脉沉、细或虚无力，具备2项主症，2项次症，结合舌脉，可诊断；(4)对本研究知情同意，自愿参加本研究。排除标准：(1)妊娠或哺乳期妇女；(2)严重肝肾功能不全者；(3)对参芪益心方或托伐普坦存在禁忌证者；(4)体内存在辅助性的循环设备；(5)存在精神疾病或认知障碍者。

1.3方法 入院后，视情况进行吸氧操作，均给予血管扩张剂、血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂等常规药物处理，纠正机体酸碱平衡，治疗期间保证患者有充足的睡眠、适量运动、合理膳食，同时给予患者心理和健康教育，消除其恐惧/紧张的心理。在此基础上，单药组接受托伐普坦片(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20213152，规格：15 mg)治疗，口服，初始药量15 mg/d，1周后无不适反应增加至30 mg/d，服用2周；联合用药组接受托伐普坦片(与单药组的用药方案相同)联合参芪益心方治疗。药方组成如下：黄芪、太子参、五味子各20 g，茯苓、麦冬、丹参、紫苑、益母草、淫羊藿、白术各15 g，桂枝10 g，仙鹤草30 g，汤剂由本院中药房统一熬制，100 mL/袋，2袋/日，治疗2周。

1.4观察指标 (1)治疗2周后，评估两组总有效率，总有效率=(好转例数+治愈例数)/总例数；参考《临床疾病诊断与疗效判断标准》[11]，其中NYHA分级达到Ⅰ级者为治愈，心功能有所好转但NYHA分级未达到Ⅰ级者为好转，未能达到上述标准者表示为无效。(2)治疗前、治疗2周后取患者4～5 mL肘前静脉血，经3 600 r/min离心10 min，离心半径为13 cm，吸取血清，置于-80 ℃冰箱中保存，待测。采用酶联免疫吸附法检测血清TSP-1、cMyBP-C水平，采用电化学发光法检测血清N-端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平，检测所用试剂盒分别购自上海酶联生物科技有限公司(批号分别为20180119、20171225)、武汉博士德生物工程有限公司试(批号为20180217)，严格遵守试剂盒说明书的方法进行检测。(3)治疗前、治疗2周后采用美国Philips公司生产的EnVisor型彩色多普勒超声心动图仪监测两组患者左心室舒张末容积(LVEDV)、左心室射血分数(LVEF)、心输出量(CO)。同时于治疗前、治疗2周后采用6 min步行试验(6MWT)记录患者步行距离。(4)观察两种用药方案下的安全性，包括生命体征，尿、血、便、凝血常规的检测情况等。

2 结 果

2.1两组疗效比较 治疗2周后，联合用药组的临床总有效率高于单药组(P<0.05)，见表1。

表1 两组疗效比较(n=79)

2.2两组血清TSP-1、cMyBP-C水平比较 治疗2周后，两组血清TSP-1、cMyBP-C水平均下降，且联合用药组低于单药组(P<0.05)。治疗前，两组间血清TSP-1、cMyBP-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组血清TSP-1、cMyBP-C水平对比

2.3两组心功能指标对比 治疗2周后，两组LVEDV、NT-proBNP均下降，且联合用药组低于单药组(P<0.05)；治疗2周后，LVEF、CO、6MWT升高，且联合用药组高于单药组(P<0.05)。治疗前，两组间LVEDV、LVEF、CO、6MWT、NT-proBNP比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组心功能指标对比

2.4两组不良反应发生率比较 单药组的不良反应发生率为11.39%(9/79)，联合用药组的不良反应发生率为12.66%(10/79)，出现不良反应后作出停药处理后缓解。两组间不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨 论

CHF是各种心脏疾病发展的终末阶段，CHF发病时人体心脏结构和(或)功能可发生异常改变，导致患者的CO显著降低，引起心肌缺血坏死，容易引发心源性休克，甚至猝死[12]。血清学指标检测具有取样方便、检测操作简单等优势，通过检测一些与CHF疾病进展相关的指标，可有效预测患者治疗情况及预后[13-15]。TSP-1主要由成纤维细胞、血小板α颗粒、血管内皮细胞等分泌，在健康者血液中的水平较低，但血管粥样硬化病变可导致TSP-1水平明显升高[13]。NT-proBNP是临床应用最为广泛的心功能评估指标，通常在人体心肌受损时被分泌释放入血[14]。cMyBP-C是一种位于心肌粗肌丝上的分子，在人体心脏收缩和舒张功能中发挥重要作用，而心脏收缩和舒张功能障碍的程度又决定了CHF的病情严重程度[4]。李源繁等[15]检测了CHF患者血浆cMyBP-C水平，发现其呈异常升高状态，而且也有研究发现，血清cMyBP-C水平可能具有预测心血管相关不良事件的能力，灵敏度较好[16]。血清cMyBP-C水平可反映CHF治疗的有效性。本研究通过观察上述指标以及心功能指标的变化，验证了治疗方案的有效性和可靠性。

血管紧张素转换酶抑制剂、血管扩张剂、利尿剂等常规药物处理是治疗CHF的常用方案，而不少患者易出现利尿剂抵抗、水钠潴留、电解质失衡等情况，导致疗效一般[5]。托伐普坦主要通过抑制远端肾小管和集合管对水重吸收，从而维持人体水电解质平衡、减少水钠潴留[5]。既往刘燕飞等[17]在常规治疗CHF的基础上给予托伐普坦，对于促进水钠潴留改善产生了较好的作用。尽管CHF的治疗取得了显著的进步，但如何进一步提高患者临床疗效、降低复发率仍是医学界不断追求的目标。中医学强调整体观念，认为CHF为本虚标实之症，本虚以气虚为主，日久致心阴虚、心阳虚，故而益气为基本治疗原则。标实则以血瘀为主，兼发饮、痰，故而治以活血化瘀为主，兼利水祛湿之法[18]。参芪益心方由黄芪、太子参、五味子、茯苓、麦冬、丹参、紫苑、益母草、淫羊藿、白术、桂枝、仙鹤草等中药材组方而成，方中以太子参、黄芪为君药，益气生津；桂枝、茯苓、白术为陈瑶，健脾化湿利水、温阳通脉；丹参、紫苑、益母草为佐药，利水消肿；而且由于阳虚日久损阴，配以五味子、麦冬平衡阴阳，淫羊藿、仙鹤草使用具有补肾助阳之效；全方配伍，共奏活血利水、温阳益气之效。梁国庆等[19]学者认为，参芪益心方可以减轻CHF患者临床症状,改善患者心功能及生活质量。本次研究结果显示，在托伐普坦治疗的基础上，联合参芪益心方治疗，疗效明显提升。中西医结合治疗可以发挥药物的协同作用，相辅相成，增强治疗效果。本次研究结果还显示，参芪益心方联合托伐普坦可有效改善CHF患者心功能，调节血清TSP-1、cMyBP-C水平。现代药理试验不断证实[19]，太子参具有延缓心机纤维化、抑制心室重构等作用，从而促进心功能指标改善；黄芪可增强心肌收缩力、扩张冠状动脉、增强心肌细胞抗病毒能力；向清等[20]学者通过动物实验研究发现，丹参提取液可通过降低TSP-1表达量，起到减轻肾间纤维化的作用。而cMyBP-C水平的改善可能与桂枝具有扩张动脉、增加冠脉血流量以及淫羊藿具有保护心血管系统，进而有效恢复心脏收缩和舒张功能等有关[19]。同时观察两组用药安全性可知，联合参芪益心方治疗后不会增加不良反应发生率，是一个较为可靠的治疗方案。本研究仍存在以下不足：有关药物的内在作用机制分析较少，同时本研究受时间及人力所限，观察样本量也偏少，且为单中心研究，还需要大样本量、多中心及长时间的随访研究来论证目前得到的结论。

综上所述，参芪益心方联合托伐普坦治疗CHF患者，可有效改善其心功能，提高治疗效果，可能与下调TSP-1、cMyBP-C的表达有关。