氨甲环酸联合纤维蛋白原治疗创伤性凝血病对凝血功能、炎症因子及生存率的影响

李红月,斯小水,何建新,郑文娟,赵 娴,陈丽丹

0 引言

创伤是死亡与致残的主要原因，其中30%～40%的早期创伤患者死于非控制性出血，若无法及时、有效地控制创伤后大出血，会形成恶性循环，进展为合并低体温、休克和酸中毒的“致死性三联征”[1]。报道显示，严重创伤后1 h内约有50%的患者出现凝血功能紊乱，而患者送至医院时的病程通常在1～2 h，因此增加了患者创伤性凝血病的发生风险[2]。严重创伤患者伴创伤性凝血病后输血输液量及机械通气时间均会增加，多器官功能障碍综合征(Multiple organ dysfunction syndrme，MODS)发生风险更高，病死率是未发生创伤性凝血病患者的4～8倍，严重影响患者预后[3]。大量失血会对止血系统功能造成影响，引发纤溶及高纤溶过程，采用抗纤溶药物可减少失血量[4]。氨甲环酸为赖氨酸的合成衍生物，可通过抑制纤溶酶原达到止血效果，减少患者输血需求及出血相关死亡。纤维蛋白原(Fibrinogen，Fib)是一种具有凝血功能的蛋白质，在促进血小板(Platelet，PLT)聚集及红细胞黏附方面有显著效果。创伤早期，Fib缺乏早于其他凝血因子，早期补充Fib有利于改善创伤性凝血病患者的预后[5]。本研究探讨氨甲环酸联合纤维蛋白原对创伤性凝血病患者凝血功能、炎症因子及生存率的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2020年1月至2021年5月收治的创伤性凝血病患者108例，采用随机数表法分为对照组与观察组，每组54例。两组一般资料的差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求，患者或其亲属知情同意。纳入标准：①严重创伤患者，既往体检无基础疾病；②符合创伤性凝血病诊断标准：凝血酶原时间(Pro-thrombin time，PT)>18 s或活化部分凝血活酶时间(Activated partial thromboplastin time，APTT)>60 s；③损伤严重程度计分法(Injury severity scale，ISS)>25；④国际标准化比值>1.2；④病程≤24 h；⑤收缩压<70 mmHg；⑥年龄>18岁。排除标准：①合并严重心、肝、肾功能不全,严重感染,恶性肿瘤者；②先天性凝血病者；③伴呼吸系统、免疫系统、凝血系统疾病者；④受伤后接受过肾脏替代或抗凝治疗者；⑤创伤前有抗凝、抗血小板类药物使用史者；⑥对治疗药物过敏者；⑦入院前采取过止血、输血措施者。⑧妊娠期或哺乳期女性。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法 两组患者均根据《严重创伤出血和凝血病处理欧洲指南(第四版)》[6]进行常规对症治疗，如保持呼吸道通畅、吸痰、吸氧、补液、体温管理、营养支持、维持水电解质平衡、预防感染与应激性溃疡等，给予血管活性药物以维持平均动脉压，通过手术或介入疗法控制出血，存在合并症者予以对症治疗。同时给予血制品替代，维持血红蛋白(Haemoglobin，Hb)>70 g/L，血小板(blood platelet，PLT)>50×109/L；PT或APTT>1.5倍正常值上限，输注新鲜冰冻血浆(Fresh frozen plasma，FFP)。补充钙质，游离钙维持>1.0 mmol/L。观察组在常规治疗基础上予以人纤维蛋白原(山东邦泰生物制品有限公司，国药准字S20170007)：当纤维蛋白原<1.5 g/L时，根据患者纤维蛋白原水平酌情调整用量(约1～3 g/次)。采用氨甲环酸(浙经金华康恩贝生物制药有限公司，国药准字H20031172)止血：将氨甲环酸加入25%葡萄糖液，稀释后静脉注射，0.25～0.5 g/次，2次/d，之后3 d注射1次。

1.3 观察指标 于入院时、治疗后48 h采集3 ml静脉血，采用自动血凝仪及相应检测试剂盒检测PT、APTT、Fib、PLT。ELISA法测定血清肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)及IL-8。记录两组冷沉淀、FFP、红细胞(Red blood cell，RBC)用量。比较两组患者的MODS发生率、28 d病死率及1年病死率。

2 结果

2.1 两组患者凝血指标比较 入院时，两组患者PT、APTT、Fib、PLT比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后48 h，两组PT、APTT均较入院时降低，Fib、PLT较入院时升高(P<0.05)。观察组治疗后48 h的PT、APTT低于对照组，Fib、PLT高于对照组(P<0.001)。见表2。

2.2 两组患者炎症因子指标变化 入院时，两组患者血清TNF-α、IL-6、IL-8比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后48 h，两组患者血清TNF-α、IL-6较入院时降低，血清IL-8较入院时升高(P<0.05)。观察组治疗后48 h的血清TNF-α、IL-6低于对照组，血清IL-8高于对照组(P<0.001)。见表3。

表2 两组患者凝血指标的比较

表3 两组患者炎症因子指标比较

2.3 两组患者血制品用量比较 观察组冷沉淀用量、FFP用量及RBC用量均明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者血制品用量的比较

2.4 两组患者预后情况比较 观察组MODS发生率、28 d病死率及1年病死率均低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者预后情况比较[例(%)]

3 讨论

生理状态下，机体凝血、止血系统处于动态平衡，严重创伤会破坏这一平衡而引发凝血功能紊乱、止血障碍。目前，创伤患者发生创伤性凝血病的机制尚不明确，多认为是多种因素相互作用的结果，包括组织灌注不足、血液稀释、低体温、炎症反应等[7]。尤其创伤后大量出血造成凝血因子的大量丢失与消耗，使凝血因子缺乏。随着医疗技术的不断进步，人工合成凝血因子、抗纤溶及抗炎治疗在创伤性凝血病的治疗中逐渐完善，合理的液体复苏可有效补充血制品、提高血液中凝血因子水平，抗纤溶治疗则可有效改善凝血功能，抑制炎症反应[8-9]。

本研究观察组在常规治疗基础上采用氨甲环酸联合纤维蛋白原进行治疗，结果显示，观察组治疗后48 h的PT、APTT、Fib、PLT改善情况均优于对照组，提示氨甲环酸联合纤维蛋白原可有效抗纤溶并止血，抑制纤溶亢进，改善凝血功能。氨甲环酸是常见的抗纤溶药物，可改善全身性或局限性纤溶蛋白溶解亢进引发的出血。Fib是血液凝固因子，可反映纤溶亢进情况，与出血情况密切相关，患者Fib越低，出血倾向越严重[10]。补充Fib后可通过改善纤溶情况来抑制出血，因此二者联合使用可更有效改善患者凝血障碍，促进PT、APTT时间的缩短与Fib、PLT的升高[11]。纤溶酶原主要由肝脏产生，与纤维蛋白结合后，纤维蛋白开始降解，促使纤溶酶原折叠为环状结构，并经赖氨酸结合位点与纤维蛋白结合。氨甲环酸属于赖氨酸衍生物，可阻断纤溶酶原与纤维蛋白在赖氨酸结合位点上的结合，抑制纤溶降解途径，从而抑制纤溶酶与纤溶酶原，控制出血[12]。研究指出，血管内皮细胞释放的组织纤溶酶原同样可与纤维蛋白结合，激活纤溶酶原并转化为纤溶酶，使纤维蛋白裂解为D-二聚体等小蛋白[13]。氨甲环酸中存在与赖氨酸结构相似的分子结构，对赖氨酸结合位点的亲和力也非常高，可与纤溶酶原竞争性结合，从而阻断其与纤维蛋白的结合，最终抑制纤维蛋白分解，减轻纤溶亢进造成的出血[14]。研究显示，氨甲环酸还可抑制组织因子引发的纤溶反应[15-16]。纤溶酶原除可分解纤维蛋白外，还可与单核细胞、血小板内均存在的纤溶酶原受体结合，使纤溶酶原活性提高，造成纤溶亢进，因此，使用氨甲环酸联合纤维蛋白原进行治疗后，一方面可抑制纤溶酶原与纤维蛋白的结合，另一方面补充的纤维蛋白原也会分解为纤维蛋白，消耗一部分纤溶酶原，进而从多途径抑制纤溶，最终改善凝血功能，同时减少冷沉淀、FFP、RBC等血制品的用量。研究证实，氨甲环酸是赖氨酸类似物，可竞争性抑制纤溶酶原与纤维蛋白结合，从而减弱纤溶酶活性，抑制纤溶反应、减少失血，有利于减少脊柱外科患者围术期失血量，与本研究结论一致[17]。

机体组织受创后，可引起应激性炎症反应，诱发全身炎症反应综合征及MODS，是患者死亡的主要原因[15]。本研究中，观察组治疗后48 h的血清TNF-α、IL-6降低幅度与IL-8升高幅度均较对照组更大，提示氨甲环酸联合纤维蛋白原可有效减轻患者炎症反应。氨甲环酸联合纤维蛋白原可有效抑制纤溶，改善出血，阻止病情恶化，减轻机体损伤及应激程度，从而减轻炎症反应。也有研究指出，氨甲环酸可降低血管渗透性，并通过抑制引发炎症性病变的激肽水平途径减轻炎症反应，从而改善器官组织血流灌注，降低MODS风险[18]，这也是观察组MODS发生率、28 d及1年病死率较对照组降低的主要原因。

综上所述，氨甲环酸联合纤维蛋白原治疗创伤性凝血病的疗效确切，可有效抑制纤溶亢进、控制出血，减少血制品输注，从而避免凝血因子被稀释而出现凝血因子不足，并通过减轻炎症反应改善预后，降低MODS发生率与死亡率。