达比加群酯联合丁苯酞治疗轻型缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作患者的临床效果评价

钱 娜，齐中华

0 引言

轻型缺血性脑卒中(Minor ischemic stroke，MIS)一般指症状较轻、仅表现为轻度神经功能缺损的急性缺血性卒中，但至今仍没有明确定义。短暂性脑缺血发作(Transient ischemic attack，TIA)主要是指椎-基底动脉系统或颈动脉系统一过性脑供血不足，致供血区域局灶性神经功能缺损，具有可恢复性、反复性等特点。MIS或TIA是最常见的脑血管事件。目前，抗血小板治疗是非心源性栓塞性卒中的推荐治疗策略[1-2]。尽管已有研究证实，短期(21～90 d)双联抗血小板治疗可降低卒中的复发率，但对MIS/TIA的最终结局无明显改善[3-4]。抗凝治疗可降低急性非心源性卒中的复发率，但这些益处被症状性出血性转化(Hemorrhagic transformation,HT)发生率的增加所抵消[5]。一项针对急性卒中患者的随机试验表明，与阿司匹林相比，未分级肝素治疗使HT的发生率升高了4.8%[6]。并且，目前的指南不建议对急性缺血性脑卒中患者进行紧急抗凝治疗[2]。此外，MIS发病时临床症状较轻，复发率高，患者服药依从性差，是MIS防治面临的巨大挑战。

达比加群酯是一种直接凝血酶抑制剂，被批准用于治疗心房颤动伴缺血性脑卒中[7]。与华法林相比，达比加群酯可显著降低缺血性脑卒中的复发率[8]。就出血等不良事件发生率而言，达比加群酯风险更低，也更为安全，显著降低了颅内出血的发生率[9]。此外，达比加群酯还可抑制游离凝血酶、与纤维蛋白结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集，给MIS/TIA的治疗带来了额外的益处。丁苯酞(Butylphthalide,NBP)为我国自主研发的一种新型神经保护药物，通过改善颅脑的侧支循环、神经保护改善脑卒中患者的预后[10-11]。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年5月至2020 年4月本院收治的轻型缺血性脑卒中(MIS)和短暂性脑缺血发作(TIA)患者。纳入标准：①年龄≥18岁；②均接受急诊头颅CT或MRI检查，根据 2016 年中国发表的《高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南》诊断为急性MIS(NIHSS≤5分)或TIA;③发病至就诊时间≤24 h；④临床资料和影像学资料齐全；⑤依从性良好，坚持完成本项研究。排除标准：①合并血液疾病、自身免疫性疾病以及严重肝肾功能不全、心功能不全、心律失常、呼吸系统疾病及恶性肿瘤等；②存在抗凝药物治疗禁忌证者；③近期(1个月内)有活动性出血或者脑出血、难控制性高血压以及凝血功能异常者；④过敏体质、对所用药物过敏及因各种原因未能完成研究者。最终入选123例轻型MIS/TIA患者，按照随机数字表法分为对照组(n=62) 及联合治疗组(n=61)。对照组：男27例,女25例，年龄(63.0±14.1)岁。联合治疗组：男28例,女23例，年龄(67.1±13.6)岁。两组患者性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，并取得了患者及家属的知情同意。

1.2 治疗方法 所有患者入院后均给予控制血糖和血压水平、降脂、营养支持等常规治疗。对照组在常规治疗基础上，于发病24 h内予达比加群酯(泰毕全，德国勃林格殷格翰公司，进口药品注册证号H20130163)治疗，150 mg/次，2次/d，口服；观察组：发病24 h内，在达比加群酯治疗基础上加用丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司生产，批号：20161206)，200 mg/次，口服，3次/d。两组均连续治疗30 d。

1.3 观察指标 分别在基线期和第90天进行NIHSS评分，以评估患者神经功能障碍程度。使用改良Rankin 量表(mRS评分)评估患者回归社会的能力，0～2分为预后良好，3～6分为预后不良(6分代表死亡)。应用Barthel指数量表(BI指数)对患者日常生活能力进行评估，分数越高，患者的生活能力越强，95～100为正常。记录两组治疗90 d内无症状性出血、症状性颅内出血(Symptomatic intracranial hemorrhage,SICH)、缺血性脑卒中复发及死亡情况。临床效果判断标准：①有效：治疗3周内临床症状得到控制，相关体征基本正常，未出现新的神经系统症状且治疗3周内再次发作次数减少30%以上；②无效：临床症状及相关体征未改善或加重，3周内反复发作；③恶化：症状较前加重且出现新的神经系统症状，甚至转化为严重卒中(包括出血性转化)。有效率=(有效例数/总例数)×100%。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者治疗前后NIHSS、BI及mRS 两组患者治疗前NIHSS、BI及 mRS 评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的NIHSS、BI及 mRS 评分较治疗前均显著改善，且联合治疗组患者的 NIHSS 评分及 mRS评分均明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。联合治疗组患者的BI 评分明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。此外，治疗90 d联合治疗组与对照组的mRS评分≤1分者分别有24例和11例，结局良好率分别为39.34%(24/61)、17.74%(11/62)，两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗90 d联合治疗组与对照组BI评分在95～100分者分别有23例和10例，结局良好率分别为37.70%(23/61)、16.13%(10/62)，两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 两组患者治疗前后各项功能评分(分)

表3 两组患者治疗后NIHSS评分、BI指数及mRS评分评估好转情况比较[n(%)]

2.3 两组患者治疗后临床效果比较 联合治疗组临床总有效率为88.52%(54/61)，显著高于对照组65.52%(40/62)，差异具有统计学意义(χ2=9.836，P<0.01 )，见表4。

表4 两组患者治疗后临床效果比较(例)

2.4 治疗后两组患者出血率、死亡率及复发率比较 两组患者均未发生症状性颅内出血，联合治疗组有1例消化道出血(1.64%)，对照组有3例消化道出血(4.84%)，两组出血发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组均未出现死亡病例。联合治疗组患者的90 d复发率明显低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者安全性指标比较[例(%)]

3 讨论

研究显示，MIS/TIA患者在首次症状出现后的90 d内发生脑卒中的概率约为3%～15%，并且大约50%的患者在TIA发作后48 h即可出现，因此，MIS/TIA被视作致残性脑卒中的独立危险因素[12-13]。相关研究表明，普通肝素/低分子肝素可能通过改善早期再灌注或防止复发性栓塞形成而改善急性缺血性脑卒中患者的临床结局。虽然这一假说目前未被证实，但缺血性脑卒中早期复发是常见的，且具有临床意义。由于较老的抗凝药物会导致过高的出血性转化发生率，大多数降低早期复发性卒中发生率的研究均集中在新型和联合抗血小板治疗上。两项大型随机对照试验表明，短期(21～90 d)服用阿司匹林和氯吡格雷与单独服用阿司匹林相比，在症状出现后12～24 h内，可使缺血性卒中复发率降低1.5%～3.5%[4,14]。同时，研究者们也意识到，对于某些机制(如心源性栓塞)导致的缺血性脑卒中患者，最好使用抗凝治疗而不是抗血小板治疗。并且，已有研究证实，进行双重抗血小板治疗的类似患者群体使用新型口服抗凝药是可行和安全的[15-16]。双重抗血小板治疗的临床益处在30 d内最大，但是出血性并发症的风险在这段时间后持续逐步上升[17]。因此，尽早进行NOAC可能更有效。

达比加群酯是一种新型的口服小分子前体抗凝药，主要用于心房颤动伴缺血性脑卒中的治疗[18]。与华法林相比，达比加群酯具有起效迅速、疗效佳、治疗中无需监测凝血功能，并且出血相关事件总发生率更低的临床优势[19]。丁苯酞被国家食品药品监督管理局于2002年批准用于缺血性卒中的治疗，可抑制血小板聚集，减缓缺血诱导的氧化损伤，改善微循环，减轻线粒体功能障碍及促进受损神经元网络重建。本研究结果表明，治疗后，联合治疗组患者的NIHSS及mRS评分均明显低于对照组，BI评分明显高于对照组，提示与单独使用达比加群酯相比，达比加群酯与丁苯酞联合使用可以显著改善MIS和TIA患者神经功能缺损情况。另一方面，达比加群酯与丁苯酞联用在不影响非症状性颅内出血发生率的情况下，显著降低了发病后90 d内复发率。

综上，达比加群酯与丁苯酞联合治疗能够改善MIS/TIA 患者的预后，且安全性良好，值得临床应用。