帕博利珠单抗联合放化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效与安全性

许德颖

0 引言

局部进展期非小细胞肺癌(NSCLC)占新诊断NSCLC的20%～25%[1]。同步放化疗(CCRT)仍然是手术无法根治的局部晚期NSCLC的标准治疗策略，然而，CCRT治疗的5年总生存率(OS)仅为15%～20%[2]。有研究指出，与单纯CCRT相比，化疗后使用PD-L1抑制剂可显著改善无进展生存率(PFS)和3年OS (43.5%vs. 57.0%)[3]。帕博利珠单抗(Pembrolizumab，可瑞达)是一种选择性人源化PD-1抗体，可直接阻断T细胞表面PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合。一项临床Ⅲ期试验中，与常规化疗相比，帕博利珠单抗可显著改善晚期NSCLC患者的总生存期[4-5]。此外，放射治疗可以在辐照区域外产生抑制肿瘤效应，也称为脱靶效应。尽管新的证据表明免疫治疗和放疗(放疗联合免疫治疗，iRT)之间存在良好的相互作用，但各种免疫治疗药物与放疗联合是否会产生不同的效果目前尚不清楚[6]。本试验中评估了PD-1抑制帕博利珠单抗联合放化疗治疗晚期NSCLC的安全性和耐受性,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年9月至2020年6月来我院就诊的73例晚期NSCLC患者为研究对象，随机分为同步放化疗组和帕博利珠单抗组。其中，同步放化疗组37例，年龄53.0～75.0岁，平均(62.5±6.3)岁；帕博利珠单抗组年龄49.0～76.0岁，平均(64.1±5.7)岁。

1.1.1 纳入标准 ①经过病理活检或计算机断层扫描(CT)确诊为NSCLC，临床分期为Ⅲ、Ⅳ期；②年龄≥18岁；③卡氏功能状态(Karnofsky performance status，KPS)评分≥70分；④美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分为0～2分；⑤预计生存时间>3个月；⑥器官功能水平必须符合下列要求：中性粒细胞数>1 200/μl，血小板计数≥7.5×104/μl，血红蛋白≥8.0 g/dl，总胆红素≤1.5 mg/dl，AST/ALT≤100 IU/L。

1.1.2 排除标准 ①对顺铂或吉西他滨过敏者；②心、肝、肺等重要器官严重功能障碍者；③正在进行其他抗癌治疗者；④预计生存时间<3个月者。由于本研究属于前瞻性研究，且帕博利珠单抗未纳入医保报销名录，故本研究中帕博利珠单抗组的患者均为免费使用该药。纳入研究的73例患者均签署了知情同意书。

1.2 研究方法 同步放化疗组：实施三维适形放射治疗(Three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)。以大体肿瘤靶区(Gross tumor volume，GTV)几何中心为治疗中心，进行共面等中心照射，照射期间适当调整照射权重、入射角度及楔形板高度，以确保高剂量区和靶区适形。放疗总剂量为 65～70Gy/30～33 f，5次/周，1.8～2.0 Gy/次。化疗：于放疗第1～3天给予静脉滴注顺铂80 mg/m2；于放疗第1天和第8天给予静脉滴注吉西他滨1 000 mg/m2。21 d为1个周期，最多进行4个治疗周期。帕博利珠单抗组：放化疗基础上，于放化疗实施时，每3周1次静脉滴注帕博利珠单抗200 mg，最多进行4个治疗周期。

1.3 疗效观察指标 依据iRECIST标准(Modified RECIST1.1for immune based therapeutics)对2种治疗方式的近期疗效进行评估。其中，总有效率(Overall response rate，ORR)=(CR+PR)例数/总例数×100%，疾病控制率(Disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。短期预后情况评估：比较两组患者无疾病进展生存率(Progression free survival，PFS)和总生存率(Overall survival，OS)。生活质量评价：治疗前及治疗3个月后采用癌症治疗性功能评价量表-肺癌(Functional assessment of cancer therapy-lung cancer，FACT-L)评价患者生活质量。量表分别从社会/家庭状况(7个条目)、情感状况(6个条目)、生理状况(7个条目)、功能状况(7个条目)和附加关注(9个条目)5个维度36个条目进行评分，每个条目均采用5级评分制(0～4分)，得分越高提示生活质量越高。

1.4 不良事件评价 依据不良事件常用术语标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events,version 3.0)对治疗相关不良反应事件的等级及发生率进行评估。

1.5 统计学方法 GraphPad Prism7.0软件和SPSS20.0软件对数据进行统计分析，其中，符合正态分布的计量资料的组间比较采用独立样本t检验；计数资料的组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较 同步放化疗组和帕博利珠单抗组患者的一般临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

2.2 两组患者近期疗效比较 近期疗效方面，帕博利珠单抗组ORR显著高于同步放化疗组(83.33%vs.51.35%，P<0.01)。两组DCR比较差异无统计学意义(P=0.57)。见表2。

2.3 两组患者生存状况对比 本研究评价了同步放化疗组和帕博利珠单抗组患者的1年生存结果。帕博利珠单抗组患者的1年PFS率显著高于同步放化疗组(83.43%vs. 55.47%,P<0.05)，见图1；而两组的1年OS率比较差异无统计学意义(88.30%vs.76.08%，P>0.05)，见图2。

图1 两组患者PFS比较

图2 两组患者OS比较

2.4 两组患者生活质量改善情况比较 治疗后，两组患者FACT-L各维度(社会/家庭状况、情感状况、生理状况、功能状况和附加关注)评分及总分均较治疗前上升(P<0.05)，且帕博利珠单抗组各维度评分升高幅度均高于同步放化疗组(表3)。

2.5 两组患者不良反应发生比较 两组患者均未出现Ⅳ度治疗相关不良反应。两组不良反应的发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

3 讨论

大多数临床Ⅲ、Ⅳ期患者已失去手术治疗的最佳时机，临床常多采用化疗或靶向治疗，然而患者局部控制率和生存率仍较差[7]。多项临床试验证实，免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1 等对晚期 NSCLC 具有一定疗效，但是仅20%～27%的患者对免疫治疗有效[8-9]。从作用机制看，放疗可以促进肿瘤细胞释放特异性抗原，激活细胞免疫。同时，免疫治疗可以增强放疗的免疫诱导效应，增加远隔效应的发生率。因此，通过放疗和免疫治疗相结合的方法可能会使晚期 NSCLC 患者获益[6]。本研究结果说明，帕博利珠单抗同步放化疗用于治疗晚期NSCLC的可行性，且一般耐受性良好。临床有效性包括ORR 显著高于单纯放化疗组，1年无进展生存率显著高于单纯放化疗组。Rudin等[10]的针对帕博利珠单抗联合依托泊苷和铂类(EP)一线治疗小细胞肺癌(SCLC)的临床研究显示，与安慰剂+EP组相比，帕博利珠单抗+EP显著改善了患者的PFS。虽然帕博利珠单抗联合EP组可改善OS，但不具有统计学意义。帕博利珠单抗联合 EP 组显著提高了患者ORR、12个月PSF及24个月OS。该结果与本研究结果基本一致，由于本研究最长随访时间为18个月，故不能对24个月的PSF和OS进行统计分析。不良反应发生率方面，两组均无Ⅳ度治疗相关不良反应发生，帕博利珠单抗组的放射性食管炎、放射性肺炎和恶心/呕吐发生率显著低于对照组；而其他不良反应如白细胞减少、腹泻、口腔溃疡、肝功能异常、贫血和血小板减少方面，两组间无统计学差异。最近一项I期临床研究发现，23例患者同时进行帕博利珠单抗与CRT治疗后，2级及以上肺炎的发生率为26%[10]。同时关于纳武利尤单抗的ETOP NICOLAS II期临床试验的中期安全性分析得到相似的肺炎发生率[11]。然而，上述两项试验肺炎发生率均高于PACIFIC和 DETERRED 2项试验，也高于本研究的16.67%。一种解释是使用抗PD-1和抗PD-L1药物的差异导致的。近期的2项针对在转移性NSCLC的Meta分析表明，抗PD-1药物的肺炎发生率略高于抗PD-L1药物：3%～4%：1%～2%[12-13]。此外，KPS评分表明，帕博利珠单抗治疗可显著改善患者生活质量。

综上所述，对不能行手术的晚期NSCLC患者，采用帕博利珠单抗免疫治疗同步放化疗可显著改善患者的近期疗效和1年PFS，表明帕博利珠单抗联合放化疗治疗晚期NSCLC具有良好的安全性和耐受性。