1例利伐沙班致肝损伤的不良反应分析及保肝药物个体化选择

王 男，葛鹏程，党大胜，赵庆春

0 引言

利伐沙班是凝血因子Xa抑制剂，属于新型口服抗凝药的一种，其主要用于预防及治疗成人深静脉血栓形成，临床应用越来越广泛。近年来，利伐沙班致肝损伤的报道日益增多，由于使用新型口服抗凝药的大多数患者合并其他基础疾病，发生肝损伤后可能会加重病情，甚至提高病死率，临床使用时须高度警惕，本文报道1例利伐沙班致肝损伤的病例，旨在引起临床应用中的重视，供临床医师、药师参考。

1 病例资料

患者女，59岁，乏力、黑蒙伴晕厥1 d，于2019年11月11日入院。患者于2019年11月10日晨起无明确诱因出现乏力、黑蒙，伴有晕厥，持续约1 min后缓解，未测血压，无胸痛及咯血，就诊于急诊行肺CTPA检查，提示：双肺动脉栓塞。既往史：2011年患肺栓塞，经华法林抗凝治疗半年后，复查肺通气灌注扫描，提示肺栓塞治愈，停药。2019年8月22日，因阵发性室上性心动过速，于医院心内科行心内电生理检查及射频消融术，术后口服阿司匹林治疗1个月，术后有乏力感；患高血压病8年，血压最高190/90 mmHg，口服苯磺酸氨氯地平片5 mg，qd；否认糖尿病及冠心病病史。入院半年前常规体检肝功能无异常。

入院体格检查：体温：36.5 ℃，脉搏：74次/min，呼吸：18次/min，血压：149/97 mmHg，神志清，平车推入病房，查体合作，口唇无发绀，双肺听诊呼吸音清，未闻及干湿啰音，心脏各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹软，无压痛，肝脾肋下未触及肿大，双下肢无浮肿。余未见异常。辅助检查：肺动脉CTPA：双肺动脉主干及分支见充盈缺损。心包见少量液体密度影。心脏超声：右室略大肺动脉频谱异常，不除外肺动脉栓塞。血气分析：pH 7.49，二氧化碳分压31 mmHg，氧分压82 mmHg，标准碳酸氢根浓度23.6 mmol/L，血钾3.2 mmol/L。血液分析：白细胞7.5×109/L，中性粒细胞百分比74.3%，血小板197×109/L，血红蛋白148 g/L，D-二聚体7.31 mg/L。心肌酶谱：血清乳酸脱氢酶257 U/L，余项正常。下肢血管超声：双侧下肢动脉硬化改变，双侧肌间静脉、左侧小隐静脉内血栓形成。初步诊断：双肺动脉栓塞；下肢血栓形成；射频消融术后；高血压病3级，很高危；心功能不全，心功能Ⅱ级。入院初始治疗方案：依诺肝素钠注射液65 mg (患者体重65 kg)，q12h，皮下注射；硝酸异山梨酯注射液10 mg+0.9%氯化钠注射液100 ml，qd，静脉输液；苯磺酸氨氯地平片5 mg，qd，口服；氯化钾缓释片1片，bid，口服。

入院后第4天，评估患者状态，将依诺肝素钠调整为口服药物利伐沙班15 mg，2次/d，口服；其他药物同初始药物治疗。入院后第8天，患者肝功能检查：血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)：279.70 U/L；血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)：116.31 U/L；血清γ-谷氨酰转肽酶(GGT)：83.18 U/L；血清碱性磷酸酶(ALP)：106.90 U/L；其他指标无异常。患者肝功能出现异常，患者无肝脏基础疾病，排除其他药物后，怀疑为利伐沙班所致的肝功能异常。遂停用利伐沙班，改用达比加群酯胶囊150 mg，bid，继续口服抗凝治疗，并且加用保肝药物多烯磷脂酰胆碱胶囊456 mg，tid，口服。入院第22天，患者经抗凝、改善心功能、控制血压及保肝等对症治疗，病情好转，一般状况较好，于2019年12月2日出院。出院后继续口服达比加群酯胶囊 150 mg，bid，抗凝治疗，嘱患者不要擅自停药，用药期间观察是否有出血现象，定期监测全血细胞计数、肾功能；如有病情变化立即就诊；控制血压继续口服苯磺酸氨氯地平片5 mg，qd，嘱患者监测血压。定期复查凝血功能及肝肾功能。出院后3个月随访，患者口服以上2种药物，出院后1、3个月复查肝功能及凝血指标，结果均正常。

2 讨论

患者半年前体检时肝功能无异常，本次入院肝功能指标为ALT 26.84 U/L，AST 23.05 U/L，GGT 60.71 U/L，ALP 106.90 U/L，肝功能基本正常。在初始胃肠外抗凝治疗4 d后更改为利伐沙班，4 d后复查肝功能：ALT 279.70 U/L，AST 116.31 U/L，GGT 83.18 U/L，ALP 106.90 U/L。结合患者基础疾病用药及初始治疗药物，根据RUCAM[1]量表评估利伐沙班得分为9分，判断极可能为利伐沙班所致肝损伤。利伐沙班说明书中提到其可致黄疸、胆汁淤积及肝炎的报道。亦有国内外多篇文献报道利伐沙班可致肝损伤[2-6]，利伐沙班致肝酶指标升高概率达1/100～1/1000。遂及时停用利伐沙班，改为达比加群酯胶囊继续抗凝治疗。对于怀疑为药物引起的肝脏损伤，首先应停用可疑的药物，其次根据肝细胞损伤的类型选择适合的保肝药物。根据《药物性肝损伤诊治指南2015》药物性肝损伤基于受损靶细胞类型分为肝细胞损伤型(ALT≥3ULN，且R≥5)、胆汁淤积型(ALP≥2ULN，且R≤2)、混合型(ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2

图1 肝酶指标变化与利伐沙班的关系

利伐沙班是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，其可特异性、直接抑制游离和结合的Xa因子，中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，阻断凝血酶生成而抑制血栓形成。主要用于预防静脉血栓形成及治疗成人深静脉血栓形成。因其安全性高于传统抗凝药，疗效明确，已广泛应用于血栓栓塞性疾病的一级和二级预防[9]。利伐沙班说明书也提示，其上市后有黄疸、胆汁淤积及肝炎等肝脏相关不良反应的发生。利伐沙班引起的药物性肝损伤，若不重视可能会引起严重不良后果，国外也有相关报道[5,10]。目前，利伐沙班致肝损伤的具体机制尚不明确[6]。Liakoni 等[11]曾在 1 例利伐沙班致肝损伤的肝标本中观察到，肝细胞坏死周围区域有更高密度的 CYP3A4 表达。也有类似的文献报道利伐沙班致肝损伤的机制可能与人体内约2/3利伐沙班通过肝脏CYP3A4、CYP2J2和非依赖性CYP机制代谢有关，也可能与利伐沙班的特异性肝毒性有关[12-13]。有报道，利伐沙班致肝脏损伤的危险因素可能与其亲脂性特性相关[14]。利伐沙班所致肝损伤以肝细胞型损伤较为常见，老年患者可能更易发生利

伐沙班所致肝损伤，建议在用药早期加强临床观察，加强主动监测肝功能指标。患者一旦发生肝损伤，及时停药并给予对症治疗[15]。

综上，虽然利伐沙班所致肝损伤的机制仍然不明确，但肝损伤的案例确实存在，在临床应用过程中应加强药学监护，观察肝功能变化是否与利伐沙班剂量或疗程相关，尤其对于老年患者。