临床药师参与1例肾移植术后合并复杂感染患者个体化治疗的药学实践

胡雪莲，许晓婷，唐 朋，罗梦林，叶 飞，顾 鹏*

0 引言

肾移植是终末期肾病最佳治疗选择。但由于术后免疫抑制剂和激素的使用，移植受者免疫功能严重受损，感染风险显著增加[1-2]。心脏死亡器官捐献(Donation after cardiac death，DCD)时代的来临及广谱抗菌药物的应用导致移植术后耐药菌，特别是多重耐药菌的感染越来越常见[3]。除细菌、真菌感染外，还可能存在结核及曲霉、耶氏肺孢子虫、诺卡菌等机会菌感染，且常常为混合感染，治疗难度大[4]。而移植患者术后需服用他克莫司等多种药物，复杂的药物相互作用也给治疗带来了极大的挑战。本文通过临床药师参与1例肾移植术后合并结核及耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌(Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP)复杂感染患者的诊疗过程，探讨临床药师如何深入参与临床药物治疗，积极主动开展药学服务。

1 病例资料

患者，男，50岁，身高170 cm，体重54 kg。因“肾移植术后8年，维持血液透析5月余” 入院。入院诊断：移植肾功能衰竭。2018年3月22日患者行同种异体肾移植术(DCD供肾)。术后使用美罗培南(1 g，q8h)+米卡芬净(100 mg，qd)+更昔洛韦(0.25 g，qd)预防感染；5 d后改为头孢哌酮钠舒巴坦钠(3 g，q12h)。他克莫司胶囊(2 mg，q12h)+吗替麦考酚酯分散片(0.5 g，q12h)+泼尼松片(30 mg，晨起一次)抗排斥反应。

4月4日患者出现寒战、高热，最高体温39.2 ℃。查体：心肺未见阳性体征；移植肾区无压痛肿胀；伤口引流液呈淡红色。辅助检查：WBC 22.79×109/L、NEUT% 91.5%，CRP 89 mg/L，PCT 13.98 ng/ml；尿常规未见明显异常；eGFR 99 ml/(min·1.73 m2)。胸部CT提示：右肺上叶、肺门旁及下叶见片状密度增高影。B超提示：移植肾下方低回声区，血肿不除外。考虑肺部感染，医师请临床药师会诊，使用亚胺培南西司他丁(1 g，q8h)联合米卡芬净(100 mg，qd)抗感染治疗后，患者体温下降，仍有间断发热。3 d后复查WBC、NEUT%、PCT降至基本正常。遂将亚胺培南西司他丁钠降阶梯为头孢哌酮舒巴坦(3 g，q12h)。伤口引流管已基本无引流液，遂拔除。4月11日患者再次出现持续高热。调整治疗方案为亚胺培南西司他丁钠(0.5 g，q6h)+伏立康唑(第1天400 mg，q12h，之后200 mg，q12h)；同时调整他克莫司剂量(1 mg，q12h)。4月15日复查他克莫司血药浓度由7.1 ng/ml升高至25.4 ng/ml，遂调整剂量为0.5 mg，qd。4月18日复查浓度为15.4 ng/ml，再次调整剂量为0.5 mg，qod。4月12日至4月19日患者体温降至正常，4月20日起再次持续发热，最高体温38 ℃。患者发热期间数次血培养、痰培养、痰抗酸染色、尿培养均为阴性；BK/JC/EB/CMV核酸检测：阴性；胸部CT(4月28日)：左肺上叶前段病灶较前有所加重。5月7日行纤支镜检查：右上叶前段及右中叶内侧段扭曲、狭窄。肺泡灌洗液：细菌培养(-)，GM试验(-)，抗酸染色见抗酸杆菌(++)；痰抗酸染色：抗酸杆菌(++)。遂停用伏立康唑，加用四联抗结核药(异烟肼片0.3 g+利福平胶囊0.45 g+乙胺丁醇片0.75 g+吡嗪酰胺片0.75 g，顿服)。同时将他克莫司剂量增加至2 mg，q12h,并密切监测血药浓度，及时调整他克莫司剂量(见图1)。

5月10日患者出现移植肾区肿胀，B超提示：移植肾周不均质低回声，考虑脓肿可能。立即切开，见大量红褐色脓液伴坏死组织溢出，抽取分泌物送检后持续伤口冲洗。3 d后伤口分泌物培养回报：耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌。临床药师立即提醒医师上报院感，并对患者实施单间隔离；调整抗感染方案为：替加环素100 mg，q12h(首剂加倍)联合美罗培南1 g，q8h(延长输注时间至3 h)。治疗2 d后，患者体温降至正常，但出现恶心、纳差。继续此方案治疗3 d，患者体温持续正常，仍有恶心、纳差，伴腹泻。停用美罗培南，将替加环素调整为50 mg，q12h，恶心、腹泻好转。3 d后，复查血常规降至正常，eGFR 60 ml/(min·1.73 m2)。伤口引流管未见明显分泌物引出，于是拔除引流管并停用替加环素。停用后患者未再出现发热。复查胸部CT：双肺病灶较前有所好转。6月8日出院，出院后继续抗结核治疗。定期门诊复查。患者住院期间抗感染药物见图2。

图1 治疗期间他克莫司浓度及剂量调整

2 临床药师在此案例中的药学实践

2.1 加入临床治疗团队，协助抗感染治疗 感染是肾移植术后常见的并发症。有报道，44.9%～81%的肾脏移植受者出现移植后感染，最常见的感染部位包括泌尿道、肺部、伤口等[2]。肾移植术后感染通常都遵循Fishman等[5]总结的实体器官移植术后感染的病原菌-时间关系表。在移植后的第1个月，面临两大感染原因：供者或受者已有感染以及移植手术和住院期间的感染性并发症。研究显示，我国肾移植术后早期感染病原体以革兰阴性菌为主(约占65%)，其次为革兰阳性菌(约占20%)以及真菌、病毒等，随着抗生素耐药菌株传播，耐药的细菌和真菌感染也增加[6]。患者在术后第13天出现高热，感染指标升高，根据肺部CT检查结果，考虑为肺部感染。因供者在ICU入住5 d，不排除供者来源的耐药菌感染，因此升级为亚胺培南西司他丁联合米卡芬净，但患者仍间断发热。5月7日患者行纤支镜检查，肺泡灌洗液及痰抗酸查见抗酸杆菌。实体器官移植术后，由于长期服用免疫抑制剂，结核感染发生率明显高于正常人群，肾移植术后结核感染的发生率为0.56%～2.61%，是一般人群的 20～74倍，且病死率高达31%[7-9]。结核感染主要来源为潜伏病灶复发、供者来源感染等。相对于免疫正常的患者，结核病的典型症状如夜间盗汗和体重减轻等在移植患者中并不常见，多以发热为首发症状。该患者长期发热，抗细菌、真菌治疗效果不佳，且痰及肺泡灌洗液抗酸染色均见抗酸杆菌，考虑结核可能性较大，因此，建议启动抗结核治疗。根据指南建议，对移植受者使用与当地普通人群相同的结核病治疗方案，短程化疗推荐2HRZE/4HR[7]。使用四联抗结核治疗后，患者体温下降，且出院前复查CT提示双肺病灶好转，提示抗结核治疗是有效的。

图2 抗感染治疗药物及体温变化

患者在5月10日出现移植肾区肿胀，结合B超检查结果考虑肾周脓肿，穿刺液培养结果提示为CRKP。患者为DCD供肾，供者入住过ICU，有多重耐药菌感染风险，因此，药师认为CRKP为致病菌的可能性很大。CRKP耐药率高，且死亡率高，而肾移植患者免疫力低，病原菌难清除，一旦发生移植病区传播，将造成严重的后果，因此，立即对该患者实行单间隔离。CRKP治疗药物有限，可选的药物有多粘菌素、替加环素、磷霉素、氨基糖苷类等。多项研究表明，针对CRKP的联合治疗(包括联合碳青霉烯类)效果优于单药效果[10-11]。患者药敏结果显示，替加环素敏感，且替加环素对肾功能无影响，因此采用替加环素联合美罗培南治疗。替加环素说明书剂量为首剂100 mg，然后50 mg，q12h。但多个临床研究均显示，针对重症感染治疗，高剂量(首剂200 mg，然后100 mg，q12h)替加环素的临床治愈率及病原微生物清除率均显著高于标准剂量，因此对于血流感染及重症感染可使用高剂量[12-14]。该患者感染重，且处于免疫抑制状态，病原菌清除能力较差，因此建议替加环素使用高剂量。与患者及家属充分沟通后，在充分引流的基础上采用此治疗方案，患者CRKP感染很快得到控制，取得了良好的治疗效果。

2.2 密切监测用药，避免严重不良反应 在治疗过程中，临床药师不仅密切进行疗效监测，及时进行治疗方案的调整，还关注用药后的不良反应。如使用伏立康唑时，密切监测肝功能；使用大剂量替加环素时，替加环素最常见不良反应为恶心、呕吐等消化道不良反应，通常发生于治疗的第1～2天，因此，应密切关注消化道不良反应。说明书提示恶心的发生率为26%，呕吐的发生率为18%，但均以轻、中度为主。患者使用替加环素后2 d体温降至正常，但出现恶心、纳差。药师考虑为替加环素引起，因程度较轻，患者可耐受，因此建议继续坚持此方案治疗。3 d后，患者出现腹泻，此时患者感染已基本控制，遂将替加环素剂量进行调整，患者恶心、腹泻好转，通过密切监测，适时调整治疗方案，不仅有效控制了感染，而且避免了严重不良反应。

2.3 利用药物相互作用原理，联合TDM实现精准用药 除协助抗感染治疗外，临床药师还对治疗全过程中患者的用药安全进行密切关注。患者移植术后需要使用多种药物，其中他克莫司是器官移植术后抗排斥反应的一线免疫抑制剂。然而,其治疗窗窄，若浓度过低可引起“免疫抑制不足”造成移植物的排斥导致移植失败；若浓度过高，则可能造成“免疫抑制过度”，导致感染加重及肝肾等不良反应发生。他克莫司体内代谢复杂,主要由肝和肠道CYP3A4 和 CYP3A5 进行脱甲基或羟化。因此,酶的底物、抑制剂、诱导剂都可与其发生相互作用，易受其他药物影响[15]。患者在治疗过程中使用的伏立康唑为CYP3A 强抑制剂，可减少他克莫司的代谢，使他克莫司浓度升高2～3倍[16]；而利福平是药物转运体P糖蛋白和肝药酶CYP3A4的强诱导剂，可减少他克莫司的吸收，同时加快其代谢，从而显著降低其血药浓度，在与利福平同时使用时，他克莫司的剂量应提高3～5倍[17-20]。两者的作用相反，如不及时调整，将导致他克莫司浓度极大的波动。

临床药师根据药物相互作用原理并查阅文献进行预测，及时提供剂量调整建议，并进行密切的血药浓度监测。在4月12日患者加用伏立康唑时，即同时将他克莫司减量至原剂量的一半，4月15日复查他克莫司血药浓度由7.1 ng/ml升高至25.4 ng/ml，再经多次调整剂量为0.5 mg，qod，浓度逐渐降至目标范围。而后5月7日在患者停用伏立康唑，加用利福平等抗结核药时，及时将他克莫司剂量从0.5 mg，qod增加为2 mg，q12h；5月10日及5月16日复查浓度仍低，再次调整剂量为2.5 mg，q12h，随后浓度逐渐升至目标范围。通过相互作用原理预测及密切的TDM，及时调整剂量，避免因他克莫司浓度过高或过低而导致的严重不良反应或排斥反应。

3 思考与体会

肾移植术后患者感染风险大，且常为隐匿性感染及混合感染，治疗难度大。患者术后用药复杂，药物间相互作用多，药物不良反应发生风险高，有必要进行个体化的药学服务。在此案例中，临床药师通过参与会诊、联合查房、密切用药监护等多维模式加入临床治疗团队，协助医生诊治复杂感染，发挥药学专业特长，实施药学监护，并结合TDM制订个体化给药方案，为患者提供高质量的药学服务。此案例充分体现出临床药师可以通过多种方式、多种切入点逐渐融入临床，成为药物治疗团队的重要一员，有效提高患者用药安全性和有效性。