儿童惊厥性癫痫持续状态药物治疗进展

程 瑶，姚福军，杨贺伟，齐 婷

0 引言

癫痫持续状态(Status epilepticus，SE)是儿童常见的神经系统急症，发病率(10～40)/10万，死亡率可达20%[1-2]，研究表明，1岁以下婴儿SE发病率更高[3]。依据临床症状和脑电图特征不同，SE可分为惊厥性癫痫持续状态(Convulsive status epilepticus，CSE)和非惊厥性癫痫持续状态(Nonconvulsive status epilepticus，NCSE)[4-5]。CSE临床更多见，其发病率及死亡率远高于NCSE[6]。短时间内反复发作的CSE危及生命，即使是幸存者反复发作惊厥仍可造成脑损伤，出现各种严重影响生活质量的神经系统并发症[7]。文献显示，潜在病因、惊厥持续时间及发病年龄都会对复发风险和CSE预后产生影响[8]。因此，尽早识别并尽快终止CSE，对避免药物抵抗、减少脑损伤及提高生活质量至关重要。本文通过综述CSE院前、院内药物治疗进展，以期为临床医生尽快识别CSE、寻找潜在病因、快速止惊、规范治疗、改善预后提供帮助。

1 CSE治疗原则

CSE治疗原则：尽快终止癫痫发作，积极寻找并去除、治疗潜在病因[9]。其中快速识别CSE，及时终止发作是治疗关键[10]。对于CSE患儿，应尽早给予足量强效止惊药物控制发作，包括紧急的院前急救和全面的院内治疗。

2 院前急救

院前急救的非静脉给药途径包括肌肉、骨髓腔、鼻腔、口腔和直肠。与静脉途径相比，非静脉给药更加方便安全，是院前急救的主要给药途径。既往地西泮直肠注入是院前救治CSE的通用方法。多项研究显示，通过口腔和鼻腔黏膜的药液吸收性良好。经口腔黏膜给予咪达唑仑与地西泮灌肠止惊效果相当，且患儿依从性高，不良反应少。英国一项多中心、随机对照研究，纳入177例患儿共219次独立惊厥发作，比较咪达唑仑颊黏膜给药和地西泮直肠内给药，发现首次给药止惊的成功率分别为56%和27%，且咪达唑仑并未增加患儿呼吸抑制的几率[11]。另有研究报道，咪达唑仑喷鼻与地西泮灌肠止惊疗效相当，可能是由于鼻腔黏膜内皮组织疏松、表面积大、血运丰富，鼻腔后部与颅内通联并缺少血脑屏障，药物容易通过鼻腔进入颅内。印度一项纳入46例患儿(188次独立癫痫发作)的单中心、随机对照临床研究，比较咪达唑仑0.2 mg/kg鼻腔内给药和地西泮0.3 mg/kg直肠内给药，结果发现，患儿自接诊至得到首次治疗的时间，咪达唑仑鼻腔内给药少于地西泮直肠内给药[咪达唑仑组为(50.6±14.1)s，地西泮组为(68.3±55.12) s]；同时，给药0.5 h内，咪达唑仑组患儿HR、R、SpO2与地西泮组比较差异无统计学意义[12]。Silbergleit等[13]研究报道，在CSE院前急救时，无论有效性还是安全性，咪达唑仑肌注均等同于劳拉西泮静注，复发率和插管率没有显著差异，止惊效果优于地西泮静注。研究显示，经鼻黏膜、口腔黏膜、肌注等途径给予咪达唑仑比经直肠黏膜途径给予地西泮止惊效果更好，与经静脉途径给予地西泮的疗效相当甚至更好。经非静脉途径给药时间更短，能尽早控制症状，且不良反应小[14]。但是，因为气道分泌物的存在或者因为抽搐发生时不自主地抽动，药物的吸收在某种程度上受到阻碍[11]，药效难以保证。因此，当患儿头部晃动剧烈或鼻腔内分泌物较多时鼻腔给药不推荐。受解剖结构影响，药物在鼻腔鼻咽部吸收较快，在鼻腔前部吸收较慢，且当前国内尚缺乏咪达唑仑的鼻腔喷雾或鼻腔滴剂等专用剂型，故鼻腔给药时，所选给药器具、给药部位均会影响药物的吸收。因此，在院前急救和无静脉通路时，优先选择肌注咪达唑仑[13,15-16]。

3 院内治疗

3.1 一线药物 BZs为控制惊厥的首选药物。通过与γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid，GABA)受体结合而发挥神经抑制作用。该类药物应用最多的是劳拉西泮、地西泮和咪达唑仑。

劳拉西泮是欧洲神经病学协会联盟(European Federation of Neurological Societies，EFNS)及美国神经重症监护协会(Neurointensive Care Society,NCS)均推荐的首选止惊药物[17]。推荐用法：首剂0.05～0.2 mg/kg，静脉注射，最大不超过4 mg，注射速度1～2 mg/min，必要时5～10 min可重复1次[18]。常紧随静注苯妥英钠或苯巴比妥，以防止惊厥再发。劳拉西泮和地西泮平均止惊时间分别是静脉注射后2 min和3 min，控制惊厥持续状态的作用较地西泮高5倍，药效持续时间(12～24 h)远长于地西泮(15～30 min)。研究表明，在止惊效果和控制复发率方面劳拉西泮均优于地西泮，且呼吸抑制的发生率低于地西泮[19]。因此，劳拉西泮是国外文献一致推荐的首选药物。但我国目前尚无静脉剂型。

地西泮是目前国内公认的首选药物，静脉给药为首选途径。推荐用法：首剂0.3～0.5 mg/kg[14]，静脉注射，最大不超过10 mg，必要时可重复，但多次重复给药易在体内产生蓄积。常随后静注苯妥英钠或苯巴比妥以防止惊厥再发。优点为快速、有效和半衰期短；缺点为过量后可致呼吸抑制及低血压，尤其在应用苯巴比妥后。静注困难时可采用保留灌肠(0.3～0.5 mg/kg，最多20 mg，加入生理盐水5～10 ml中注入直肠)。

咪达唑仑是目前临床唯一使用的水溶性BZs药物。通过抑制谷氨酸载体在人神经胶质细胞中的逆向转运而减少兴奋性神经递质谷氨酸的释放[20]，还可通过GABA受体结合位点迅速发挥作用[21]，从而有效地控制惊厥发作和发作间期的痫样放电。其与BZs受体的亲和力约为地西泮的2倍，结合强度约为地西泮的1.5～2倍。由于咪达唑仑水溶性的特点，可通过肌肉注射、静脉注射、鼻腔滴入、口腔颊黏膜、肛门导入等多种途径给药。推荐用法：首剂0.1～0.3 mg/kg，肌肉注射，最大不超过10 mg，必要时5～10 min重复1次；0.4～0.5 mg/kg颊黏膜给药；0.2 mg/kg鼻腔内给药；静脉途径，负荷量为0.1～0.3 mg/kg，静脉注射，1～2 μg/(kg·min)静脉泵入，如果惊厥仍未控制，以后每15 min增加1 μg/(kg·min)，增至最大量18 μg/(kg·min)或者症状完全停止，最大有效量维持24～48 h，后再以每15 min～2 h减少1 μg/(kg·min)的速度减药直至停药[22]。咪达唑仑具有起效迅速、对心血管系统和意识状态影响小、剂量调整方便等优点；缺点为需要连续用药、半衰期短以及大剂量时仍可发生呼吸和循环功能障碍，特别是低血压。因此在应用较大剂量[一般>10 μg/(kg·min)]时，应在重症监护病房进行。增加初始剂量、加快给药速度，会使惊厥更快终止。咪达唑仑最多可连续12 d静脉输注，由于停药后少部分患者发生惊厥反复，因此强调应该缓慢减停该药物。

氯硝西泮止惊作用是地西泮的5倍，静脉注射时剂量为0.03～0.10 mg/kg，可在注射后几分钟内起效，单次最大剂量为10 mg。可配伍等渗盐水，有较长的半衰期(19～60 h)，几乎不需其他药物维持，临床应用方便广泛。一项前瞻性研究表明，氯硝西泮的止惊效果相当于劳拉西泮和咪达唑仑[23]。早在上世纪六十年代的欧洲，氯硝西泮就已被用于治疗SE，与地西泮相比疗效更优[24]。但氯硝西泮目前还不是国际指南建议的首先用于CSE治疗的药物，原因在于美国和一些欧洲国家缺乏相关的循证医学证据，并且缺乏用于静注的氯硝西泮剂型。氯硝西泮静注对心脏和呼吸的抑制作用较地西泮强，可导致记忆障碍、镇静、运动协调障碍、支气管分泌物增多和血压下降等不良反应，但发生率较低[25]。

近年研究表明，惊厥持续状态患者对BZs药物耐药的情况越来越明显[26]。若首次使用BZs药物无效，可在10 min后再次使用相同剂量，当前研究认为，首次使用的止惊率约为70%～86%，而再次使用仅为16.7%，因此原则上不再第3次给予BZs[27]，以免延误抢救时机。如果无效可以选择以下药物。

3.2 二线药物

3.2.1 苯妥英类 当BZs药物已使用2剂且癫痫仍未控制时，需及时改换苯妥英类。主要通过阻滞兴奋性突触Na+通道起效。

苯妥英钠起效缓慢，最大作用出现在静脉注射后20～25 min，作用时间长，有效持续时间为12～24 h，多用于惊厥持续状态。与地西泮联用疗效与劳拉西泮相当，可以弥补地西泮维持时间短的缺点。负荷量为15～30 mg/kg，静脉注射，注射速度控制在1.0 mg/(kg·min)，最大速率不超过50 mg/min。如果惊厥控制，维持剂量在12～24 h后改为3～9 mg/(kg·d)，分2次给药。苯妥英钠必须用生理盐水溶解，可避免引起脉管炎，有严重房室传导阻滞和低血压者禁用[14]，静注本药时需监测血压和心电图。除新生儿以外，苯妥英钠无呼吸抑制及减低觉醒水平等不良反应，广泛适用于儿科临床。

磷苯妥英为苯妥英钠的前体，属新型AEDs。最大速度3.0 mg/(kg·min)，略高于苯妥英钠，不超过150 mg/min。磷苯妥英起效快，能迅速达到有效浓度，疗效确切，具有很高的安全性，其不良反应与苯妥英钠类似，一般无呼吸抑制和意识改变，但其价格较贵，中国指南未予推荐，目前我国无此药。

3.2.3 醛类 5%副醛可以静脉、肌注或灌肠给药，作用机制不明，但止惊效果好，疗效确切。大量研究显示，副醛静注或肌注可引起严重不良反应，故目前临床上5%副醛仅用于灌肠给药，推荐剂量0.4 ml/kg[18]。本药大剂量能抑制呼吸和血管运动中枢，且80%经呼吸系统清除，可能引起剧烈咳嗽，因此，对于颅内出血和呼吸系统感染患者应谨慎使用或禁用，对于肝、肾疾病及心脏病者应禁用。

10%水合氯醛是三氯化醛的水合物，直肠给药后迅速吸收入血，避免了肝脏的首关效应及胃和小肠对药物的影响。因其较高的脂溶性，极易通过血脑屏障，并广泛分布于各脏器组织，经肝脏迅速代谢为具有活性的三氯乙醇，使人脑干网状结构上行激活系统受到有效抑制，引发类似生理睡眠，发挥快速催眠、镇静、解痉作用。作用时间长达6～8 h。水合氯醛的半衰期很短，只有几分钟，在体内迅速消除，醒后较少产生困倦、乏力等滞后作用和蓄积性，停药后不会反弹。常规剂量的水合氯醛不会抑制患儿呼吸，也不易产生不良反应[28]。大剂量可抑制呼吸系统、损害肝肾功能。基于国内药物的现状，10%水合氯醛灌肠也是一种较实用的止惊方法。

左乙拉西坦具有良好的药代动力学特点、起效快、抗癫痫效果好及很高的安全性。2006年美国FDA批准左乙拉西坦为可静脉使用的新型AEDs。一项队列研究显示，静脉注射20 mg/kg的左乙拉西坦(>15 min)与静注0.1 mg/kg的劳拉西泮止惊效果相当[32]。负荷量不少于1 g，维持量2 g/d，但3 g/d的维持量并不能提高疗效。左乙拉西坦不影响呼吸，经肾脏清除，不经过肝脏，特别适合可能发生严重药物相互作用、代谢疾病或肝功能障碍的儿童[33]。在欧美多国指南中左乙拉西坦早已是二线治疗药物，并有望成为一线推荐药物[34]。左乙拉西坦在肾脏被清除，因此，当患儿肾功能不全时须减少剂量[18]。有左乙拉西坦治疗脑外伤后癫痫出现粒细胞减少症的个案报道[35]。本药缺乏设计良好的临床研究，其疗效和安全性尚需进一步验证。

3.3 三线药物 该阶段处于SE第3 阶段，当一线、二线抗惊厥药物治疗无效时，主要针对难治性SE (Refractory status epilepticus，RSE)、超级难治性SE (Super-refractory status epilepticus，SRSE)的治疗，此时需要更强有力的止惊药物，这类药物指麻醉类药物，目前临床使用最多的三线药物主要包括咪达唑仑、丙泊酚、戊巴比妥等[36]。应用此类药物风险大，需在重症监护室进行。药物要求持续维持直至EEG暴发抑制，维持至少24～48 h方可缓慢减停[1]，避免减量期间惊厥复发。

3.3.1 麻醉药 经第1、2 阶段治疗后，SE仍未停止或EEG提示持续痫样放电，建议立即使用全身麻醉剂。

丙泊酚用于麻醉诱导的短程麻醉剂，可作为RSE治疗的一线药物。可以显著增强GABA能神经递质的释放，能在数秒内终止EEG痫样放电和癫痫发作。丙泊酚初始剂量1～2 mg/kg静注，然后2～10 mg/(kg·h)持续静脉泵入。具有心脏和呼吸道不良反应小、降低颅内压和脑组织代谢、意识恢复快、半衰期短等优点。在使用过程中应密切监测其不良反应，主要包括低血压、呼吸抑制、心力衰竭等，丙泊酚持续滴注可能导致“丙泊酚输注综合征”(Propofol infusion syndrome，PIS)，特点是横纹肌溶解、肾功能衰竭、代谢性酸中毒、心功能衰竭，严重时危及生命。其高风险因素包括长期应用、高剂量、儿茶酚胺和糖皮质激素同时使用以及体重指数低。由于此综合征在儿童发生率更高，16岁以下儿童禁止长时间持续静脉注射。研究表明，丙泊酚输注时间小于24 h能够降低PIS的发生，输注48 h后需密切观察病情。

戊巴比妥是硫喷妥钠的活性代谢产物。其半衰期短，脂溶性高，静脉推注时迅速起效。作用机制为提高抑制性神经递质GABA含量，抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体及改变Cl-、K+和Ca2+通道。初始负荷量5～25 mg/kg，静脉注射，后以0.5～5 mg/(kg·h)的速度维持以控制发作[18]。戊巴比妥能够降低中枢氧代谢率、脑血流及颅内压，对于脑水肿患儿有益。戊巴比妥对RSE治疗安全有效，有效率77%，复发率22%，也用于治疗SRSE[43]。戊巴比妥对RSE的控制优于咪达唑仑，但不良反应较大，多为心输出量减少与低血压、心肌抑制、呼吸抑制，可能需要呼吸机维持呼吸及血管活性药物维持血压。

硫喷妥钠是戊巴比妥的前体，属含硫超短时作用的巴比妥，静脉全麻药。因其脂溶性高，体内清除慢，容易发生药物蓄积，因而可能导致低血压、呼吸抑制和意识障碍，对呼吸的抑制作用强，易导致呼吸道分泌物增多、支气管痉挛，因此使用硫喷妥钠治疗RSE时，需要机械通气和血压监测。少见的不良反应为麻痹性肠梗阻引起的急性肠缺血。治疗RSE时，硫喷妥钠具有与丙泊酚相当的疗效，因其半衰期更长，需要的机械通气时间更久[44]。开始使用时静脉推注100～200 mg(>20 s)，之后每2～3 min静脉推注50 mg直至发作终止，维持时输注速度为3～5 mg/(kg·h)。

氯胺酮为苯环已哌酸的衍生物，可非竞争性拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体，起到保护气道反射、保持自主呼吸并维持心血管稳定性的作用。该药有致幻觉的不良反应，尽量避免应用于精神分裂症患者、未控制的高颅压、未控制的高血压及新生儿[45]。氯胺酮在RSE后期应用可能是有效的，尤其是在依赖GABA发挥作用的麻醉药无效时。Raj等[46]建议小儿RSE时氯胺酮用法：静脉负荷量1.5 mg/kg，之后以0.01～0.05 mg/(kg·h)的速度维持。在一线药物发生心肺功能抑制或低血压时，作为二线药物使用。多中心回顾性研究提示，氯胺酮可能是RSE相对安全、有效的药物选择[47]。

吸入麻醉药中可用于治疗RSE的仅有异氟醚和地氟醚。有报道，30 例SRSE患者应用异氟醚或地氟醚治疗，27 例有效，3 例失败[48]。该类药物的作用机制尚不明确，可能与GABA、烟碱、氨基己酸等多种受体及K+通道的参与有关[41]。异氟醚和地氟醚具有不良反应少且轻、毒性低和易于控制的优点，但过量仍可导致循环和呼吸衰竭。当常用的麻醉药无效时可尝试使用，但必须评估治疗风险。

3.3.2 其他药物 托吡酯抗癫痫作用强，没有血液系统损害、肝肾损害等严重的不良反应，肝脏首过效应小，口服生物利用度高，与其他药物的相互作用小。采用鼻饲给药，有2种用药方法。负荷量法：首剂10 mg/kg，第2天10 mg/(kg·d)分2次服，然后5 mg/(kg·d)分2次，维持治疗；快加量法：第1天2 mg/(kg·d)，第2天5 mg/(kg·d)，以后每天加量5 mg/(kg·d)，直至癫痫控制或者发生明显的不良反应或者达到最大剂量25 mg/(kg·d)，发作终止后1 个月内减量至10 mg/(kg·d)维持治疗[27]。本药缺乏大样本病例前瞻性试验证实。

利多卡因是局部麻醉药和抗心律失常药，具有稳定细胞膜和抗癫痫作用。该药特点为起效快，清除快，不抑制呼吸，不影响唤醒，无体内蓄积。但其在控制癫痫发作中具有浓度依赖性，在低浓度时具有抗痫作用，而当浓度超过15 mg/L时则具有致痫作用。利多卡因可能引起低血压、休克以及严重的心律失常，如房室传导延迟、心率缓慢甚至心脏停搏等，仅用于RSE，特别适合呼吸系统疾病者，尤其对巴比妥治疗无效的新生儿SE，改用利多卡因效果更好，使用前必须排除心脏并发症，如完全性房室传导阻滞、心动过缓等。静注剂量为2～4 mg/kg，静注速度为5～10 mg/(kg·h)，通常需要静脉维持，特别是新生儿。当儿童出现心率减慢、幻视幻听及肌张力低下等不良反应时，其血清浓度低于成人出现心律不齐时的血清浓度，因此，更需加强对儿童的监护。

拉科酰胺是一种新型的静脉抗癫痫药，可通过减少Na+通道的活性来控制癫痫。研究显示，在SE治疗中，拉科酰胺与苯妥英钠效果相当。静脉负荷剂量10～12 mg/kg后，维持速度为0.4 mg/(kg·min)，患者耐受良好，几乎没有不良反应(曾有致皮肤过敏的报道[44])。Sutter等[49]同样认为，拉科酰胺具有很好的疗效，视频脑电图监测显示,拉科酰胺能够改善患者的意识水平，还能降低死亡率，但尚需前瞻性对照试验验证。

4 CSE管理

回顾性研究显示，麻醉药治疗CSE时，患者死亡和感染风险可能会增加，但这些不良后果是由癫痫发作还是由麻醉药造成的很难确定。Sutter等[51]的研究显示，使用麻醉药的SE患者具有较高的感染比例及死亡风险，但临床使用取决于病情，还需更多临床试验证实。在使用麻醉药治疗RSE期间，药物滴定需要达到EEG出现暴发抑制才能有效并发挥神经保护作用，需连续监测EEG，在没有EEG监测情况下，大剂量使用麻醉药物达到暴发抑制是危险的[52]。目前对于维持暴发抑制状态所需的治疗时间以及对暴发抑制程度的量化还缺乏足够的证据。通常认为，当临床高波幅暴发电活动持续1～2 s，暴发间期低电压状态或电抑制持续10 s时，可逐渐减少麻醉药剂量，同时增加AEDs剂量，24～48 h后可考虑停用麻醉剂。

5 结语

CSE是儿童神经系统急重症，死亡率和致残率高，需要临床医生高度重视。早期识别CSE并尽早给予足量、强效的抗惊厥治疗为后续全面综合支持治疗奠定了基础。治疗过程中，积极寻找并去除潜在病因，重视CSE治疗流程的衔接，不拖延进入更强止惊治疗的时间，及时进行重症监护，及时气管插管和辅助通气，及时发现不良反应都是成功治疗和改善预后的关键。随着对SE病理生理过程的研究深入以及新AEDs药物及用药方法的推出，需要临床医生更加严格地评价药物疗效、不良反应和用药途径，针对病因和SE种类，制定个体化的应对措施。