安罗替尼联合培美曲塞维持治疗驱动基因及PD-L1阴性的晚期肺腺癌患者的效果

赵志远，李芳，刘莹

(郑州大学第一附属医院 呼吸内科，河南 郑州 450052)

肺癌的发病和死亡分别占所有恶性肿瘤的11.4%和18.0%[1]。肺癌是最常见且病死率最高的恶性肿瘤，严重危害人类健康，57%的患者发病时已处于无法手术的晚期[2]。我国肺腺癌占非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的69.4%[3]。现阶段，尽管免疫检查点抑制剂在肺癌的临床治疗中取得了重大进展，但由于高表达程序性死亡配体-1(programmed death ligand 1，PD-L1)患者的占比低，阴性表达时多获益有限，并可能引发危及生命的免疫相关不良反应，针对晚期NSCLC患者在明确驱动基因及PD-L1表达阴性后仍推荐含铂两药化疗方案。维持治疗指经过一定治疗达到肿瘤控制最大效应后再接受药物治疗，从而延长晚期肺癌患者的无进展生存期(progress-free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)。而含铂两药化疗的不良反应较常见，部分患者常因3级或以上的不良反应而不能继续化疗，从而提前进入维持治疗阶段，而这些患者常因化疗疗程较短而更早发生疾病进展。针对肺腺癌传统的化疗后维持治疗方案以培美曲塞较常见。抗血管生成治疗作为一种有别于手术与放化疗的新途径，疗效逐渐被临床认可，贝伐珠单抗作为其中的代表药物之一已被推荐应用于晚期非鳞NSCLC的一线治疗中[4-6]。安罗替尼是我国自主研发的一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制肿瘤血管生成。ALTER 0303研究发现，安罗替尼用于晚期NSCLC的三线及以上治疗可延长患者的PFS至5.4个月，OS可达9.6个月[7]。安罗替尼联合多西他赛作为二线方案可使患者的PFS和OS延长，且不良反应可控[8]。同时，安罗替尼在一线治疗与联合治疗方面的研究也在进行中。现阶段，针对安罗替尼联合培美曲塞应用在肺腺癌化疗后维持治疗中较传统培美曲塞单药维持治疗是否可有效延长患者的生存期尚缺少研究。因此，本研究分析并探讨驱动基因及PD-L1阴性的晚期肺腺癌患者在一线化疗后应用安罗替尼联合培美曲塞维持治疗的效果及不良反应。

1 资料与方法

1.1 资料来源回顾性收集2019年1—12月郑州大学第一附属医院呼吸科或肿瘤科收治的肺腺癌患者。依据纳入标准及排除标准，筛选出符合条件者71例。将仅用培美曲塞单药维持治疗的36例患者纳入单药组。将应用培美曲塞联合安罗替尼维持治疗的35例患者纳入联合组。收集筛选患者的性别、年龄、住院号、吸烟状况、肿瘤分期及转移部位等临床资料，患者均接受胸部CT、腹部CT、头颅磁共振及全身骨显像等检查。随访截止日期为2020年12月31日。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1纳入标准 (1)美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分为0～1分；(2)病理确诊肺腺癌，并且经高通量测序、免疫组化等方法证实EGFR、ALK及ROS1基因为阴性，且PD1、PD-L1表达为阴性；(3)根据国际肺癌研究协会推出的第8版TNM分期为ⅢB～Ⅳ期；(4)具有能够测量评估的病灶；(5)应用培美曲塞联合铂类一线化疗时出现3级及以上的不良反应而停药，且停药后评估为病情稳定；(6)停药后维持治疗期间应用培美曲塞单药或联合安罗替尼。

1.2.2排除标准 (1)既往应用了除培美曲塞之外的化疗方案；(2)混合有腺癌以外的恶性肿瘤成分；(3)合并其他部位原发的恶性肿瘤；(4)一线化疗应用培美曲塞与铂类不足4个周期或应用期间病情进展；(5)病例资料不完整；(6)严重的器官功能不全。

1.3 治疗方案单药组患者第1天静脉滴入培美曲塞500 mg·m-2，每21 d为1个周期。联合组患者第1天静脉滴入培美曲塞500 mg·m-2，第1～14天使用安罗替尼(正大天晴药业，国药准字H20180004)，每次12 mg，每日1次，早餐前口服，用2周停1周，每3周为1个周期。两组患者均连续用药至病情进展或引起无法耐受的不良反应。两组患者均允许治疗期间根据个人耐受情况进行临床对症处理，出现3级或以上不良反应时安罗替尼减量为10 mg或8 mg，若不能控制则停药。

1.4 疗效及不良反应治疗4周后，采用RECIST 1.1标准[9]评价疗效，分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)。客观缓解率(objective response rate，ORR)为CR率与PR率之和，疾病控制率(disease control rate，DCR)为CR率、PR率与SD率之和。采用美国常见不良反应术语评定标准V 4.0评价不良反应。

2 结果

2.1 一般情况采用1∶1倾向性评分匹配后，最终纳入27对患者进行分析。匹配后联合组年龄[(61.1±5.4)岁]与单药组[(61.7±7.7)岁]比较，差异无统计学意义(t=0.367，P=0.715)；两组性别、临床分期、吸烟状态、ECOG评分、KPS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般情况比较(n)

2.2 近期疗效联合组ORR高于单药组(P<0.05)；两组DCR比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 联合组与单药组近期疗效比较(n，%)

2.3 PFS截止到2020年12月31日，联合组中位PFS为8.6个月(95% CI：6.847～10.353)，单药组中位PFS为4.7个月(95% CI：3.626～5.774)，见图1。联合组中位PFS较单药组长(P<0.05)。

图1 联合组与单药组生存曲线

2.4 不良反应两组患者治疗期间均未观察到4级不良反应，绝大多数为1～2级，患者可耐受。联合组3级不良反应共2例，分别为1例贫血及1例白细胞减低，将安罗替尼减量至8 mg后可耐受，其余均为1～2级不良反应；单药组未发现3级不良反应，均为1～2级不良反应。通过对症处理、药物支持或调节剂量后，不良反应均缓解。联合组白细胞降低、肝功能损伤、血压升高、手足综合征、甲状腺功能减退、咯血的发生率均高于单药组(P<0.05)；两组贫血、血小板减少、呕吐、低蛋白血症、蛋白尿、消化道出血、血尿、高脂血症的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 联合组和单药组不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

接受一线治疗数周期后达到最佳疗效且处于SD状态的恶性肿瘤患者，在二线治疗开始前继续进行药物治疗的阶段称为维持治疗，对延长患者生存期有重要意义。一项在老年晚期非鳞NSCLC患者中的Ⅲ期临床研究显示，卡铂联合培美曲塞治疗后，培美曲塞维持治疗较应用多西他赛维持治疗的患者OS延长3.2个月，且不良反应少[10]。近年来抗血管生成药物在治疗晚期NSCLC方面的作用日益突出，因其耐受性好、毒性低而被认为是维持治疗阶段的理想用药。Ikeda等[11]对41例晚期或复发性NSCLC患者应用4个周期的贝伐珠单抗、顺铂联合多西他赛方案化疗后，使用贝伐珠单抗维持治疗，患者PFS可达9.0个月。另有研究发现，贝伐珠单抗联合培美曲塞用于EGFR野生型晚期非鳞状NSCLC一线化疗后的维持治疗较单药贝伐珠单抗治疗可延长PFS[12]。有关另一种抗血管生成药舒尼替尼的Ⅲ期临床研究显示，一线化疗后接受舒尼替尼治疗的患者较安慰剂组患者的PFS延长1.7个月，而OS未见获益[13]。安罗替尼作为一种新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制肿瘤血管的生成[14]，现已被证实可用于包括肺癌在内的多种实体瘤的治疗[7]。ALTER 0303研究结果显示，给予晚期NSCLC患者三线安罗替尼治疗较安慰剂组PFS增加3.97个月，OS可延长3.33个月[7]。臧焕平等[8]研究发现，驱动基因野生型的晚期NSCLC二线治疗应用多西他赛联合安罗替尼较传统多西他赛单药化疗能进一步延长患者的PFS至3.61个月。有关安罗替尼是否可以联合培美曲塞在维持治疗阶段获益仍不明确。培美曲塞联合贝伐珠单抗作为晚期非鳞NSCLC一线化疗后的维持方案，较贝伐珠单抗或培美曲塞单药维持治疗时的中位PFS更长[15]。另一项研究纳入了50例EGFR野生型晚期非鳞NSCLC患者，在接受一线贝伐珠单抗联合培美曲塞及顺铂后继以培美曲塞联合贝伐珠单抗进行维持治疗，结果显示中位PFS可达12.0个月，ORR为70.0%[16]。考虑到本研究样本量较小，故在分组配对时采用倾向性评分匹配进行配对，以尽可能减少研究中的偏倚。在本研究中，联合组中位PFS较单药组延长3.9个月。这表明安罗替尼和培美曲塞联合维持治疗相比培美曲塞单药维持方案可有效延长晚期驱动基因及PD-L1阴性的肺腺癌患者的PFS。安罗替尼可通过抑制血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体等激酶的活性从而阻断多个信号通路，抑制肿瘤血管生成[14]，达到抗肿瘤的目的。因此，联合组ORR高于单药组，提示了安罗替尼联合培美曲塞的有效性。

张力苹等[17]对22例晚期驱动基因阴性的肺腺癌患者采用安罗替尼联合培美曲塞及奈达铂一线治疗，与传统的培美曲塞单药维持方案相比，联合用药在延长患者PFS的同时增加了手足综合征、疲劳及血压升高的发生率，但程度多为1～2级。在培美曲塞联合贝伐珠单抗维持治疗晚期NSCLC的临床研究中发现，常见的不良事件为中性粒细胞减少症(42.3%)、血小板减少症(30.9%)、贫血(19.2%)、白细胞减少症(18.3%)、高血压(12.4%)和食欲不振(7.7%)[12]。本研究部分结果与上述研究结果[12,17]类似。不同药物方案所引起的不良反应发生率不同，考虑为各药物作用靶点强度的差异所致。在Seto等[12]研究中，贝伐珠单抗用量为15 mg·kg-1，不良反应也可能与联合用药时未减少用药剂量有关。本研究结果显示，安罗替尼与培美曲塞联合应用时较培美曲塞单药增加了白细胞减低、肝功能损伤、血压升高、手足皮肤反应、甲状腺功能减退及咯血的发生率，但多为1～2级。故考虑联合用药时未发生显著的药物相互作用。粒细胞减少考虑与培美曲塞有关。通过给予人粒细胞刺激因子和下调培美曲塞剂量后，粒细胞水平恢复。血压升高、手足皮肤反应、甲状腺功能减退、咯血及肝功能损伤考虑为安罗替尼引起，通过给予降压药物、口服补充甲状腺激素、给予止血或保肝药物及下调安罗替尼剂量后症状缓解。这提醒临床医生联合应用安罗替尼时需要严密关注患者的不良反应并根据病情及时调整剂量或对症处理。本研究中多数患者随访至病情进展，但由于为回顾性研究，样本量小，所得结果需要在更多、更严格的临床研究中进行验证。与单药维持治疗方案比较，培美曲塞联合贝伐珠单抗在OS方面无明显获益，且3级以上不良反应发生率更高[15]。本研究因多种后线治疗方案的使用，患者的生存时间延长，未能观察到联合用药对患者OS的影响，需要更长时间的随访观察。

综上所述，一线化疗后使用安罗替尼联合培美曲塞维持治疗驱动基因及PD-L1阴性的晚期肺腺癌患者，能有效延长其PFS，不良反应有一定增加但均可控制。该方案有望作为驱动基因阴性的晚期肺腺癌一线化疗后进行维持治疗的良好方案。