小分子酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼在肺癌治疗中的应用研究进展

郭煜颍，张 敏，刘彦廷，路 平

(新乡医学院第一附属医院肿瘤内科二病区，河南 卫辉 453100)

肺癌位居我国恶性肿瘤发病率和病死率的首位[1]，分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，其中NSCLC占肺癌患者的80%～85%[2]，多数患者确诊时已处于不可手术的晚期，多推荐采用以全身治疗为主的综合治疗模式，对于存在基因突变的晚期患者首选靶向治疗，程序性细胞死亡受体-配体l(programmed cell death-ligand l，PD-L1)阳性的患者推荐使用免疫检查点抑制剂，其余患者仍推荐化学治疗作为一线治疗方案，而对一线治疗失败后的患者，目前尚无标准的后续治疗方案[3]。SCLC占肺癌患者的10%～15%[4]，其恶性程度高，肿瘤增殖周期短且转移快，虽然对化学治疗和放射治疗反应快速、敏感性高，但由于早期治疗耐药性，5 a 总生存率仍<10%[5-6]。因此，仍需探索更有效和安全的治疗新药物。我国自主研发的抗肿瘤血管生成药物安罗替尼是一种新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其可选择性抑制血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(platelet derived growth factor receptor,PDGFR)、纤维母细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)和干细胞因子受体(stem cell factor receptor,SCFR,又称c-Kit)等激酶，对肿瘤血管生成和生长具有广谱抑制作用[7-8]。国家药品监督管理局(national medical products administration,NMPA)于2018年5月9日正式批准盐酸安罗替尼用于晚期NSCLC患者的三线治疗[9]。2019年8月30日，NMPA批准其用于进展或复发SCLC患者的三线治疗[10]，填补了国内SCLC三线治疗药物的空白，盐酸安罗替尼成为了国内唯一获批用于SCLC及NSCLC的抗血管生成药物。本文就安罗替尼在肺癌治疗中的临床前研究、临床试验及不良反应进行综述，旨在为安罗替尼在肺癌治疗中的临床应用提供参考。

1 安罗替尼在肺癌治疗中的临床前研究

1.1 安罗替尼抗肿瘤机制各种基础研究致力于评估安罗替尼对肺癌的体外和体内抗肿瘤作用。体外研究表明，安罗替尼可诱导人肺癌细胞凋亡及保护性自噬,一旦肿瘤细胞发生自噬，安罗替尼抗血管生成作用会相应受到影响，而自噬抑制可进一步增强安罗替尼的细胞毒性作用，并通过酪氨酸激酶 2(janus kinase 2,JAK2)/信号传导及转录激活因子 3(signal transducers and activators of transcription 3，STAT3)/血管内皮生长因子 A(vascular endothelial growth factor-A,VEGFA)信号通路增强安罗替尼的抗血管生成作用[11]。另一项研究表明，安罗替尼在体外可抑制鼠肉瘤病毒原癌基因同源体(kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog,KRAS)突变型肺癌细胞增殖并诱导细胞的凋亡，同时可降低细胞的迁移和侵袭能力；在体内，安罗替尼可明显抑制肿瘤生长，延长荷瘤小鼠的生存时间，并通过抑制丝裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase,MEK)/细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular singnal-regulated kinase,ERK)通路抑制KRAS突变的肺癌细胞的生长[12]。一项安罗替尼对SCLC作用机制的体外研究表明，安罗替尼通过抑制H446细胞的间质表皮转化因子(cellular-mesenchymal to epithelial transition factor，C-MET)通路和激活ERK1/2通路，显著降低了H446细胞的活力，诱导G2/M细胞周期阻滞，降低了H446细胞的侵袭和迁移能力[13]。综上所述，体外实验证明安罗替尼对肺癌细胞有良好的抑制作用，且可延长荷瘤小鼠的生存时间。

1.2 肺癌细胞对安罗替尼产生耐药的机制虽然安罗替尼具有诱导细胞凋亡和抗肿瘤血管生成的双重作用,但有些临床获益患者使用几个周期后就出现了疾病进展,不可避免地面临耐药性问题，迫切需要开展有效的治疗干预以克服获得性耐药。微RNA(microRNAs，miRNA)具有在癌症治疗中促进药物敏感性和诱导耐药性的双重作用[14]。miR-6077可抑制葡萄糖转运蛋白1的表达，增强肺腺癌细胞对安罗替尼的敏感性[15]。LIAN等[16]研究证明,在体外和小鼠异种移植模型中安罗替尼抑制了无T790M突变的表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)耐药NSCLC细胞的生长；此外，安罗替尼通过抑制FGFR1诱导EGFR-TKI耐药的NSCLC细胞凋亡和细胞周期阻滞，为EGFR-TKI获得性耐药患者提供了新的选择和治疗策略。LU等[17]研究显示，补充外源性C-X-C趋化因子配体2(CXC-motif chemokine ligand 2,CXCL2)可抵消安罗替尼对NCI-H1975细胞迁移和侵袭的抑制作用，表明CXCL2参与了NCI-H1975细胞对安罗替尼的耐药。尽管近年来研究人员不断努力，但安罗替尼具体的耐药机制尚不十分明确，尚缺乏可应用于临床的克服耐药性的方法。

1.3 安罗替尼的疗效预测因子药物响应性分层的生物标志物在NSCLC的精准治疗中起着至关重要的作用。研究表明,血清丝氨酸蛋白酶基因5(kallikrein-related peptidase 5,KLK5)和L1细胞黏附分子(L1 cell adhesion molecule，L1CAM)有可能作为NSCLC患者安罗替尼应答性分层的生物标志物[18]。LU等[19]研究发现，安罗替尼通过抑制趋化因子配体2[chemokine(C-C motif)ligand 2，CCL2]抑制NCI-H1975衍生的异种移植瘤模型中的血管生成，血清CCL2水平的变化可用于预测安罗替尼治疗晚期难治性NSCLC的疗效。另一项试验表明，在采用安罗替尼治疗的NSCLC患者中，血小板-内皮细胞黏附分子标记的活化循环血管内皮细胞(activated circulatingendothelial cells,aCECs)下降患者的无进展生存期(progression free survival,PFS)更长，提示血小板-内皮细胞黏附分子标记的aCECs可能是预测安罗替尼治疗效果的敏感标志物[20]。生物标志物能够帮助临床医生快速选择合理的用药方案和获益人群，是病情评估的重要手段，因此，有必要进一步研究寻找有效预测治疗效果的生物标志物。

2 安罗替尼在肺癌治疗中的临床研究

2.1 安罗替尼单药治疗在NSCLC中的应用安罗替尼首次用于晚期难治性实体肿瘤的开放性、Ⅰ期临床试验中，纳入的实体瘤患者中有4例NSCLC患者，最终发现安罗替尼具有抗肿瘤活性，且药物引起的不良事件(adverse events,AEs)可控[21]。一项多中心、双盲、随机Ⅱ期临床试验(ALTER0302)评估了安罗替尼单药三线用药治疗晚期NSCLC的安全性和有效性，结果表明，安罗替尼临床获益明显，主要终点中位PFS延长了3.6个月，次要终点中位总生存期(overall survival,OS)延长了3.0个月，且客观缓解率(objective response rate,ORR)和疾病控制率(disease control rate,DCR)也得到相应提高，虽然AEs较安慰剂组更多，但均在减药或对症治疗后得到控制，且无治疗相关的死亡病例[22]。Ⅲ期ALTER0303 临床研究进一步评估了安罗替尼作为三线用药或进一步治疗用药对晚期NSCLC患者 OS的影响，其结果基本与ALTER0302临床试验一致[23]；同时，研究显示，无论是难治性NSCLC腺癌还是难治性NSCLC鳞状细胞癌，安罗替尼均可作为其治疗选择方案[24-25]，且对鳞状细胞癌伴有高血压患者具有潜在的OS益处，美国东部肿瘤协作组体力状况评分不影响安罗替尼在高血压鳞状细胞癌患者中的疗效[26]，同时对晚期NSCLC伴颅内转移患者有一定疗效，可有效控制颅内转移病灶的进展[27]。在评估安罗替尼治疗中常见不良反应与临床疗效之间的关系时发现，出现手足综合征可能是治疗NSCLC有效性的一种潜在临床标志[28]。基于ALTER0303的研究结果，安罗替尼被批准作为晚期难治性NSCLC患者的三线治疗药物。

2.2 安罗替尼联合治疗在NSCLC中的应用Ⅱ期临床试验NCT03628521旨在探索安罗替尼一线联合用药的疗效及安全性，是一项前瞻性三臂研究，该研究根据NSCLC的分子病理学特征，将纳入的患者分为3组，A组(30例)为表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)驱动基因阳性的患者，给予盐酸安罗替尼联合厄洛替尼治疗；EGFR/间变性淋巴瘤激酶/c-ros原癌基因1酪氨酸激酶驱动基因阴性的患者，经过与患者协商后，由临床医生决定患者治疗分组，其中B组(30例)给予盐酸安罗替尼联合化学治疗，C组(22例)给予盐酸安罗替尼联合信迪利单抗治疗；A组30例患者中可评估患者27例，其中完全缓解(complete response,CR)0例，部分缓解(partial response,PR)25例，疾病稳定(stable disease,SD)2例，ORR为92.6%，DCR为100.0%；B组30例患者中CR 0例，PR 18例，SD 11例，疾病进展(progressive disease,PD)1例，ORR为60.0%，DCR为96.7%；C组22例患者中CR 0例，PR 16例，SD 6例，ORR为72.7%，DCR为100.0%；结果表明，3组患者联合用药疗效均较理想，且联合用药治疗方案的安全性较好控制，可作为晚期NSCLC一线治疗的一种选择[29-31]。

HUANG等[32]开展的一项Ⅰ期研究表明,安罗替尼联合培美曲赛加铂类一线治疗晚期非鳞状NSCLC的抗肿瘤活性及安全性良好，且安罗替尼剂量在10 mg时患者表现出良好的耐受性。在FANG等[33]进行的关于NSCLC二线用药的 Ⅰ/Ⅱ 期临床研究中，Ⅰ 期结果表明，安罗替尼联合多西他赛时患者的最大耐受剂量为10 mg；Ⅱ 期研究结果表明，联合用药组患者的ORR、DCR较多西他赛单药组具有显著优势。另一项 Ⅱ 期单臂临床试验表明，既往接受含铂双药化学治疗的患者使用安罗替尼联合多西他赛治疗表现出较好的活性和可控性[34]。ALTER-L018临床研究表明，安罗替尼联合多西他赛治疗EGFR突变阴性NSCLC的临床获益明显高于多西他赛单药二线治疗的效果，其主要终点PFS延长了3.44个月，次要终点ORR、DCR较单药治疗组显著增高，且联合用药整体安全可控，可作为复发性含铂化学治疗后进展的NSCLC患者的备选治疗方案[35]。ALTER-L004临床研究采用“A+T”模式探索安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的有效性及安全性，结果显示，在34例可评估病例中，CR 1例、PR 23例、SD 9例、PD 1例，ORR为70.6%，DCR为97.1%，表明安罗替尼联合埃克替尼一线治疗显示出良好的临床获益；其中20例致病共突变(致病共突变为伴有除EGFR之外的其他致病基因突变)患者的ORR为80.0%(16/20)、DCR为100.0%(20/20)，14例TP53共突变患者的ORR为78.5%(1例CR、10例PR)、DCR为100.0%(1例CR、10例PR、3例SD)；这些结果表明，在早期未经治疗的晚期NSCLC患者采用安罗替尼联合埃克替尼治疗有极好的效果，且在致病共突变患者中相当有效；但该研究随访时间较短，PFS和OS正在作进一步评估[36]。

ZHANG等[37]开展的一项回顾性研究显示，对于初次治疗的NSCLC患者，一线使用安罗替尼联合PD-1抑制剂进行治疗患者的PFS比单药PD-1抑制剂治疗患者延长5个月，ORR提高了16.7%，DCR提高了50.0%；对于复发的NSCLC患者，二线药物治疗后使用安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗患者的PFS比单药PD-1抑制剂治疗患者延长6个月，ORR提高了16.9%，DCR提高了27.0%；此外,该回顾性研究还发现,安罗替尼和PD-1抑制剂联合治疗是PFS延长的独立预测因素(P<0.001)。

2.3 安罗替尼单药治疗在SCLC中的应用ALTER1202为探索安罗替尼治疗三线及三线以上SCLC有效性及安全性的Ⅱ期临床试验，与安慰剂组相比，安罗替尼组患者的主要终点PFS延长了3.4个月，次要终点OS延长了2.4个月，6、12个月的OS率分别为63.9%和30.6%，均优于安慰剂组[38]。ALTER1202研究中PFS亚组分析结果显示，所有使用安罗替尼治疗的患者均有显著获益，其中三线治疗患者的PFS延长了3.40个月，脑转移患者的PFS延长了3.00个月,伴有胸腔积液患者的PFS延长了2.16个月[39]，肝转移患者的PFS延长了1.13个月[40]。Ⅱ期NCT03732846临床研究结果表明，安罗替尼对复发性SCLC有很好的疗效，且患者对安罗替尼的AEs耐受性良好；临床亚组分析表明，局限期组患者的OS比广泛期组明显延长，此外，2组患者最常见的不良反应为高血压，发生率为13%，均可通过降血压治疗得到很好控制[41]。

2.4 安罗替尼联合治疗在SCLC中的应用一项单臂、Ⅱ期临床试验主要评估安罗替尼联合依托泊苷(toposide，VP-16)及铂类一线治疗广泛期SCLC的PFS、ORR、DCR，结果显示，中位PFS为9.61个月，ORR为77.78%(21/27)，DCR为96.30%(26/27)，表明安罗替尼联合VP-16及铂类有明显的临床优势[42]。SHEN等[43]开展了针对广泛期SCLC患者采用标准的一线方案VP-16联合顺铂(cisplafin，DDP)(EP方案)治疗后进一步采用安罗替尼联合VP-16进行维持治疗的临床试验，该研究有15例患者可评估疗效，其中PR 4例，SD 10例，PD 1例，DCR可达93.3%，不良反应以低于3级为主，包括食欲减退、高血压、乏力等。KONG等[44]开展的安罗替尼联合EP/EC(EP方案为VP-16联合DDP，EC方案为VP-16联合卡铂)一线治疗广泛期SCLC的临床试验研究表明，安罗替尼联合EP/EC一线治疗广泛期SCLC的PFS较传统一线治疗方案EP/EC治疗延长了约3个月余，且该方案整体安全性可控。以上研究表明，安罗替尼联合VP-16或联合EP/EC治疗广泛期SCLC的疗效较好，且联合用药整体安全可控，可作为广泛期SCLC治疗的一种选择。

3 安罗替尼治疗相关的不良反应及处理

3.1 安罗替尼治疗中常见的不良反应根据目前临床试验结果发现，安罗替尼的毒性是可接受或可控的，不良反应以1～2级AEs为主，主要有高血压、手足综合征、疲劳、甲状腺功能减退、腹泻、高三酰甘油血症、高脂血症、肝功能异常、口腔黏膜炎、声音沙哑、厌食、咯血等[45-46]。

3.2 安罗替尼治疗相关不良反应的处理安罗替尼最常见的治疗相关不良反应为高血压，考虑可能与安罗替尼选择性抑制VEGFR从而抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信号通路活化而发挥抗血管生成作用相关[7]，但具体机制尚不明确。当出现与安罗替尼相关的高血压时，可选用噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂等；但应注意安罗替尼由细胞色素P4503A4酶(CYP3A4)代谢，而地尔硫卓和维拉帕米是CYP3A4抑制剂，因此应避免将地尔硫卓和维拉帕米与安罗替尼一起使用[46]。

手足综合征是一种常见的安罗替尼治疗相关不良反应，发生机制尚不明确，通常被认为与其抑制VEGF通路相关：由于安罗替尼阻断血管内皮细胞生存信号，从而导致血管内皮细胞凋亡和毛细血管稀疏；抑制内皮型一氧化氮的产生，引起血管平滑肌细胞收缩，减少组织修复和皮肤重建[28]。应根据患者发生手足综合征的严重程度给予相应的治疗：在早期应对患者进行教育指导，以预防手足综合征的发生；1～2级手足综合征患者可采用局部治疗，如应用润肤剂乳膏、可的松软膏、抗生素等治疗；对3～4 级手足综合征患者应降低安罗替尼剂量或停用安罗替尼[47]。

疲劳可能是药物相关的不良反应，也可能是肿瘤进展所致，因此，应综合评估患者是否有其他导致疲劳的相关因素，如情绪困扰、抑郁、焦虑、疼痛、贫血、营养问题、睡眠障碍和内分泌紊乱等；对疲劳患者通常不需要给予药物治疗，控制其他不良反应也可减轻疲劳[46]。

安罗替尼引起甲状腺功能减退的机制可能是VEGF抑制、放射性碘甲状腺摄取抑制和自身免疫机制[48]。对于有甲状腺功能减退症状或促甲状腺激素>10 mU·L-1的患者，建议服用左旋甲状腺素25～50 μg·d-1，每6周调整1次剂量。甲状腺功能减退症患者一般不需要减少安罗替尼的给药剂量或停药[47]。

腹泻是酪氨酸激酶抑制剂治疗过程中常见的不良反应之一，其发生机制尚未明确，可能与VEGF引起的肠黏膜改变相关[49]。腹泻发生时应采取调整患者饮食、维持电解质平衡、适当应用止泻药物等措施，腹泻严重时应停止使用安罗替尼，腹泻停止后应将安罗替尼恢复原剂量治疗[46]。

在安罗替尼治疗期间预防和管理AEs，对于优化治疗效果、避免不必要的剂量调整或停药非常重要，对患者进行教育、早期识别，及时采取预防措施和剂量调整，能有效控制与安罗替尼治疗相关的AEs[46-47]。

4 展望

安罗替尼是我国自主研发一种的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制肿瘤生长和肿瘤血管生成的双重作用。既往关于安罗替尼治疗肺癌的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果均表明，安罗替尼在肺癌治疗中能延长患者的PFS及OS，提高DCR，且不良反应具有可控性，在肺癌治疗中取得了令人满意的结果。目前，许多安罗替尼联合治疗方案的临床试验正在进行，且安罗替尼在多种肿瘤的治疗应用中显示出良好效果，安罗替尼联合用药可能是未来晚期肺癌治疗的一种重要选择，相信安罗替尼将为更多肿瘤患者带来希望。