雷替曲塞在晚期结直肠癌患者中的应用研究进展▲

2021-09-14赖林

内科 2021年4期

赖林

广西中医药大学附属瑞康医院肿瘤二科，南宁市 530011

【提要】对于晚期结直肠癌化疗患者，以胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶为基础的联合化疗仍是首选治疗方案，但可供选择的化疗药物十分有限。新型胸苷酸合成酶抑制剂雷替曲塞，不论是单药还是与其他药物联用在晚期结直肠癌患者的治疗中均能取得较好疗效，同时具有应用便利、毒性低等特点，是氟尿嘧啶的有效替代药物。本文就雷替曲塞在晚期结直肠癌患者中的应用现状及研究进展进行综述，旨为临床治疗提供参考。

结直肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤，全球每年死于该病的患者超过90万[1]；在我国，结直肠癌发病率高居恶性肿瘤第4位，死亡率居第5位[2]。临床上约有30%的结直肠癌患者在确诊时已发生转移，而化疗是晚期患者首选和基础性的治疗手段[3]。

5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)自问世起一直是结直肠癌患者化疗的基础性药物，能通过抑制胸苷酸合成酶(thymidylate synthase，TS)而发挥细胞毒作用[4]。近年来，虽有多种靶向免疫药物可用于晚期结直肠癌患者的治疗，但大多数药物价格昂贵，患者经济负担重，有条件使用的患者仅为少数，且多需与其他化疗药物联合应用，因此迄今为止5-FU在结直肠癌治疗中的地位仍难以撼动[5-6]。但5-FU及其衍生物的心脏毒副反应在临床应用中屡有发生，从而限制了其在特殊人群中的使用。雷替曲塞是新型TS抑制剂，由英国Royal Marsden肿瘤研究中心和Zeneca公司共同研发，商品名为TOMUDER，2010年作为治疗晚期结直肠癌患者的新药被我国批准用于临床，但部分医生对其认识不足[7]。本文就雷替曲塞在晚期结直肠癌患者中的应用现状及研究进展进行综述，旨为临床治疗提供参考。

1 雷替曲塞的特性

雷替曲塞属喹唑啉叶酸盐类似物，可通过直接抑制TS影响靶细胞的DNA修复而发挥细胞毒作用[8]。临床前期研究显示，雷替曲塞能有效抑制癌细胞增殖，作用优于5-FU，临床上被广泛用于治疗恶性胸膜间皮瘤、胰腺癌、结直肠癌等患者，推荐剂量为3 mg/m2，15 min静脉注射，疗程间隔3周[9]。Ransom等[10]报道，应用雷替曲塞治疗结直肠癌患者安全可靠，无不良心脏事件发生，可作为不耐受5-FU患者治疗的安全替代药物。

2 雷替曲塞的单药化疗

多项有关雷替曲塞单药化疗且总病例数近2 000例的Ⅲ期临床随机对照试验均报道了雷替曲塞单药对比5-FU/甲酰四氢叶酸钙(LV)一线治疗晚期结直肠癌患者的情况，Cunningham等[11]的研究结果显示，两组患者的化疗有效率(RR)近似，分别为19.3%和16.7%，两组中位生存时间(OS)均达到10.3个月，两组比较差异无统计学意义，两组患者的毒性反应各异但耐受性均较好；Cocconi等[12]报道的结果与上述结果相似，雷替曲塞单药的疾病控制率(disease control rate，DCR)超过70%，患者的粒细胞减少及黏膜炎发生率均低于5-FU；但Maughan等[13]的研究结果显示，雷替曲塞单药与5-FU/LV治疗晚期结直肠癌患者的近期和远期疗效相当，但使用雷替曲塞治疗的患者具有较高的不良事件/死亡发生率(18%vs.2%)。雷替曲塞单药与5-FU/LV方案一线治疗晚期结直肠癌患者Meta分析结果显示，雷替曲塞疗效不亚于5-FU/LV，两者毒性各异，但毒性反应不会影响雷替曲塞作为5-FU的有效替代药物[14]。

Viéitez等[15]报道了雷替曲塞单药用于晚期结直肠癌患者二线治疗的疗效和安全性，其RR为 5.3%，中位无进展生存期(PFS)是72 d，而OS是291 d，不良反应以Ⅰ～Ⅱ级为主，患者贫血和肝功能异常多见，发生率分别为39.5%和36.8%。笔者对雷替曲塞二线治疗治疗晚期结直肠癌患者的回顾性分析结果显示，RR为4%，PFS为3.8个月，OS为9个月，不良反应也以Ⅰ～Ⅱ级血液和肝毒性为主，分别为4%和20%[16]；通过观察65岁以上的老年患者发现，雷替曲塞单药治疗患者的DCR接近50%，安全低毒，可作为体力不佳和肝转移的老年患者二线治疗的优先选择[17]。

3 雷替曲塞的联合化疗

FOLFOX和FOLFIRI互为标准一、二线基础方案治疗晚期结直肠癌患者已成为共识，其中5-FU持续静脉输注需配合中心静脉置管使用，患者血栓发生风险上升，生活质量受到影响；二氢嘧啶脱氢酶缺乏的患者使用还会导致5-FU蓄积而引发不良事件，因此部分患者不宜使用[16]。

3.1 雷替曲塞联合奥沙利铂雷替曲塞联合奥沙利铂(L-OHP)一线治疗的可行性已得到两项RCT证实。Gravalos等[18]报道，将183例患者随机分为TOMOX组和FOLFOX组分别给予治疗，结果显示两组患者的RR分别为45.6%和36.3%，PFS分别为7.7个月和8.7个月，OS分别为15.6个月和17.2个月；FOLFOX组患者Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少较常见，而TOMOX组患者肝功能异常和乏力较常见，含雷替曲塞的TOMOX方案可作为FOLFOX的有效代替方案。在一项全国多中心Ⅲ期RCT中，214例局部晚期或复发转移性结直肠癌患者被随机分为TOMOX组和FOLFOX组分别给予治疗，结果显示两组患者的RR分别为29.1%和17.0%，PFS分别为8.7个月和7.2个月，患者的毒性反应以Ⅰ～Ⅱ级为主；在一线治疗亚组中，两组患者的RR分别为28.8%和20.8%；在二线治疗亚组中，TOMOX组患者的RR(29.4%)明显高于对照组(12.8%)[19]。由此可见，以TOMOX方案作为晚期结直肠癌患者一线治疗方案的治疗效果并不劣于传统FOLFOX方案，并且毒性低、用药方便；而二线及以上亚组的治疗结果显示，TOMOX方案治疗患者的近期疗效明显优于FOLFOX方案，由此可以推测采用TOMOX方案治疗二线及以上患者可能具有一定的优势。回顾性研究发现，采用TOMOX方案治疗晚期结直肠癌患者的RR高达31.8%，DCR达77.2%，PFS和OS 分别达6.5个月和13个月[16]；对一线FOFOX化疗进展的患者进行亚组分析发现，L-OHP停药6个月以上再联合雷替曲塞进行二线治疗患者仍可获益，该方案可推荐作为不能耐受伊立替康(CPT-11)患者的二线治疗选择[20]。

3.2 雷替曲塞联合伊立替康雷替曲塞与伊立替康(CPT-11)的联合作用已经多项研究得到证实，但其相关不良反应可能会限制其应用。一项关于CPT-11(350 mg/m2)联合雷替曲塞(3 mg/m2)方案一线治疗晚期结直肠癌患者的研究显示，患者的RR可达34%，PFS和OS分别为11.1个月和15.6个月，Ⅲ～Ⅳ级腹泻率为15%[21]。而Aparicio等[22]应用同一方案一线治疗晚期结直肠癌患者的结果却显示，患者的Ⅲ～Ⅳ级腹泻率高达27%。Chiara等[23]报道，CPT-11联合雷替曲塞治疗患者的Ⅲ～Ⅳ级腹泻率更是高达38%，然而在下调CPT-11(300 mg/m2)和雷替曲塞(2.6 mg/m2)剂量后患者的Ⅲ～Ⅳ级腹泻率可降低至25%。由此可见，雷替曲塞联合CPT-11治疗患者会导致较高的Ⅲ～Ⅳ级腹泻发生。但Aparicio等[24]通过固定剂量雷替曲塞联合逐级增量的CPT-11进行研究发现，CPT-11用量若≤300 mg/m2，则患者的Ⅲ～Ⅳ级腹泻不会因雷替曲塞的加入而发生；此外，通过改变用药间歇，将上述联合方案应用于患者的二线治疗发现，3周方案二线治疗患者的RR为15.4%，PFS和OS分别为4.6个月和11.9个月，Ⅲ～Ⅳ级腹泻发生为23.1%[25]。谢达成等[26]对采用下调CPT-11(180 mg/m2)用量联合雷替曲塞(3 mg/m2)与标准FOLFIRI方案治疗患者进行比较发现，两种方案治疗患者的近期疗效相当，而采用前一方案治疗的患者未出现Ⅲ～Ⅳ级腹泻反应。笔者团队采用此二线治疗方案的结果显示，雷替曲塞联合CPT-11治疗患者的PFS和OS分别是5个月和11个月，Ⅰ～Ⅱ级腹泻率为34.8%，无Ⅲ～Ⅳ级腹泻反应[16]。可见，雷替曲塞联合CPT-11方案治疗晚期结直肠癌患者虽然可行，但需选择适宜剂量以及适宜的间歇时间。

3.3 雷替曲塞联合卡培他滨卡培他滨是一种可口服的5-FU衍生物，疗效与5-FU/LV相当[27]，是公认的治疗结直肠癌患者的首选药物。Vakhabova等[28]报道，雷替曲塞与卡培他滨联合一线应用治疗结直肠癌患者的RR高达75%，患者的PFS和OS更长达7.8个月和15.5个月。但该研究入组患者仅22例，因此其结果仍有待进一步研究证实。

3.4 雷替曲塞联合多药以毒性换疗效的挽救性化疗在应用上一直存在争议。一项雷替曲塞联合FOLFOX挽救性治疗二线失败结直肠癌患者的研究结果显示，患者的1年生存率高达55%，但Ⅲ～Ⅳ级粒细胞减少发生率高达32%[29]；Maroun等[30]报道，下调CPT-11、L-OHP和雷替曲塞使用剂量能维持疗效，但毒性不减。

4 雷替曲塞与肝动脉化疗

结直肠癌患者的肝转移率高达50%，是临床上患者难治的主因[31]。一项关于雷替曲塞联合L-OHP对二线化疗失败的孤立性肝转移患者进行肝动脉灌注治疗的研究结果显示，患者的RR为65%，PFS和OS为10.5个月和27.5个月[32]。在晚期肿瘤患者生存期得到延长，寡转移局部治疗愈发得到重视的今天，该研究为肝转移瘤的治疗提供了一个可能的探索方向。