体质量指数和肥厚型心肌病患者左心室结构和功能相关性的心血管磁共振成像研究

柴烨子，姜 萌，卜 军

上海交通大学医学院附属仁济医院心内科，上海 200127

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）作为一种由肌小节基因突变导致的常染色体显性遗传性心肌病［1］，近年来一直备受关注。然而，从20世纪80年代开始，针对HCM 的治疗药物一直未有突破性的进展。目前临床上主要应用的β 受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂只能缓解HCM 患者的症状，在改善患者的疾病进展和临床预后方面大都无能为力。当外界致力于HCM 特异性药品的研发时，本研究试图从HCM 患者自我管理的角度出发，探索是否存在有助于改善HCM 患者临床症状和预后的因素。既往研究［2-4］表明，肥胖是心血管不良事件发生的独立预测因子，且与左心室心肌质量的增加密切相关，心肌质量的过度增加会促进室壁增厚和左心室重塑，导致心血管疾病的预后不良。值得关注的是，近年来，“肥胖悖论”以及中度肥胖的心肌保护作用在许多临床研究中得到了证实［5-7］。“肥胖悖论”认为在机体遭遇严重创伤或疾病时，脂肪细胞会减少某些促炎因子的分泌，同时分泌瘦素等多种物质以减弱炎症反应，从而发挥心肌保护作用。既往结合心血管磁共振（cardiovascular magnetic resonance，CMR）评估体质量指数（body mass index，BMI）水平与HCM 患者心功能的相关性以及“肥胖悖论”是否适用于HCM 的文献尚无。本研究旨在通过CMR 技术评价BMI 水平与HCM 患者的左心室结构和功能的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2016 年1 月至2020 年12 月就诊于上海交通大学医学院附属仁济医院心内科的HCM患者92例（HCM组），同时期于该院体检中心行健康体检的健康对照22例（对照组）。HCM 组纳入标准：①经基因检测确诊为基因突变者。②左心室肥厚（最大舒张末期室壁厚度>15 mm，无其他可造成心肌肥厚的因素及其他系统性疾病；或最大舒张末期室壁厚度>11 mm，同时有HCM家族史或猝死史或基因突变或伴有左心室流出道梗阻；特殊节段室壁肥厚者）。排除标准：①年龄<18岁或>70岁。②合并有其他心脏疾病或其他系统性疾病存在心脏累及。③美国纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）心力衰竭程度分级大于Ⅳ级。④存在心脏磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查禁忌证（严重肝肾功能不全、幽闭恐惧、妊娠等）。对照组纳入标准：①年龄在18～70岁之间。②包含CMR 的体检结果未发现心血管相关疾病。本研究已通过上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会批准，并于临床试验数据库注册（注册号为NCT03271385）。所有受试者均签署知情同意书。

1.2 临床资料收集

入组后收集所有受试者基线资料，包括性别、年龄、身高、体质量等；受试者完成实验室检查，指标包括心肌受损标志物肌钙蛋白（troponin I，TnI）、心力衰竭标志物脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）。

根据《中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识（2016年版）》［8］对中国成年人超重、肥胖的定义，将92 例HCM 患者分为3 个亚组：正常体质量亚组（BMI<24.00 kg/m2）20 例、超重亚组（24.00 kg/m2≤BMI<28.00 kg/m2）43例和肥胖亚组（BMI≥28.00 kg/m2）29例。

1.3 CMR检查

使用Ingenia 3.0T MR（Philips，荷兰）完成受试者的CMR 检查，图像采集使用心电门控及呼吸门控。使用cine序列，采集受试者两腔切面、三腔切面、四腔长轴切面及覆盖心底至心尖的多层面短轴切面图像，评估受试者的左心室结构和功能。cine 序列参数：视野300 mm×300 mm，体素0.875 mm×0.875 mm×7 mm，重复时间（time of repetition，TR） =3.0 ms，回波时间（time of echo，TE）=1.5 ms，翻转角45°。

1.4 CMR图像后处理

所有图像采集均由3 位具有3 年以上CMR 工作经验的放射科医师完成，信息经过匿名化处理后由2名专业心内科医师处理。采用CMR 处理软件Circle Cardiovascular Imaging （Version 5.5.6.1， 美国） 进行分析。 通过Simpson法计算左心室各项指标。主要参数：左心室舒张末 期 容 积 （left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左心室收缩末期容积（left ventricular endsystolic volume，LVESV）、每搏输出量（stroke volume，SV）、心输出量（cardiac output，CO）、左心室心肌质量（left ventricular mass，LVM）；经体表面积（body surface area，BSA） 校正后得到左心室舒张末期容积指数（LVEDV/BSA）、左心室收缩末期容积指数（LVESV/BSA）、每搏输出量指数（SV/BSA）、左心室心肌质量指数（left ventricular mass index，LVMI）；整体径向应变（global radial strain，GRS）、整体环周应变（global circumferential strain，GCS） 和整体纵向应变（global longitudinal strain，GLS）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 和GraphPad Prism 9 软件进行数据处理和统计学分析。使用Shapiro-Wilk test进行正态性检验，符合正态分布的定量资料用±s表示，不符合正态分布的定量资料用M（Q1，Q3）表示。使用单因素方差分析、Kruskal-Wallis非参数秩和检验比较HCM不同BMI亚组间CMR 指标差异，使用Mann-Whitney U 非参数秩和检验完成亚组间CMR 指标的两两比较。定性资料用n（%）表示，使用χ2检验。变量间相关性检验使用Pearson 相关分析。使用逐步多重线性回归对左心室心肌GLS 的可能影响因素进行回归分析。所有假设检验使用双尾检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料与临床指标比较

HCM 组和对照组人口学资料以及HCM 组临床用药情况如表1。2 组在年龄、性别上差异无统计学意义，但HCM 组BMI 中位数较对照组偏大（P=0.000）；HCM 组心脏生物标志物TNI、BNP 水平明显高于对照组（P=0.004，P=0.000）；NYHA 心力衰竭程度分级在2 组间差异无统计学意义。

表1 HCM组和对照组人口学资料及临床指标比较Tab 1 Comparison of demographic data and clinical indicators between the HCM group and the control group

2.2 HCM组与对照组的CMR指标比较

HCM 组与对照组CMR 指标比较见表2。HCM 组LVEF、LVM 明显高于对照组（P=0.001，P=0.000）。经BSA 校正后，LVESV/BSA、SV/BSA、LVMI 在2 组间差异有统计学意义（P=0.023，P=0.044，P=0.000）。HCM组的GRS、GCS 和GLS 较对照组均明显降低，差异有统计学意义（均P=0.000）。

表2 HCM组和对照组的CMR指标比较Tab 2 Comparison of CMR indexes between the HCM group and the control group

2.3 不同BMI水平的HCM患者亚组间CMR指标比较

如表3 所示，正常体质量亚组、超重亚组和肥胖亚组3 组间LVEF 差异无统计学意义，但超重亚组及肥胖亚组的LVEDV、SV、LVM 较正常体质量亚组明显增大，差异有统计学意义（均P<0.05）。BSA 校正后，LVMI 在3 组间差异仍有统计学意义（P=0.000）。GRS、GCS、GLS 在3 组间依次降低，正常体质量亚组与超重亚组、肥胖亚组间差异均有统计学意义（P=0.005，P=0.006，P=0.000）；而超重亚组与肥胖亚组间除GLS（P=0.001）差异有统计学意义外，其他2 个指标差异无统计学意义。

表3 3组不同BMI水平的HCM亚组间患者的CMR指标比较Tab 3 Comparison of CMR indexes in patients with HCM between the three BMI subgroups

2.4 HCM患者的BMI与左心室心肌整体应变的相关性

使用Pearson 相关分析评价HCM 患者的BMI 水平与左心室心肌整体应变的相关性，结果见图1。BMI 水平与GRS、GCS 和GLS 均存在线性相关关系，尤其BMI 与GLS 存在较强的负性相关（r=-0.589，P=0.000）。

图1 HCM患者的BMI与左心室心肌整体应变的相关性Fig 1 Correlation between BMI and global strain of left ventricle in the HCM group

2.5 影响HCM患者左心室GLS的多元回归分析

利用逐步回归分析对可能影响HCM 患者左心室GLS大小的多种因素（包括性别、年龄、高血压、高血脂、吸烟、BMI、LVMI 等）进行评价。结果提示，性别、BMI、LVMI 是HCM 患者左心室GLS 的独立预测因素（表4）。随着BMI 升高，HCM 患者的左心室GLS 逐渐降低（β=-0.431，P=0.000）。

表4 HCM组各指标与左心室GLS的多元线性回归分析Tab 4 Multivariable linear regression analysis of clinical features and GLS in the HCM group

3 讨论

本研究结果显示，与健康对照组相比，HCM 组患者在左心室结构和心肌应变能力上均有显著性改变，LVEDV、SV、LVM 较对照组明显增大；经BSA 校正后，HCM 组的SV/BSA、LVMI 仍显著高于对照组，提示HCM 组患者存在左心室重构。进一步对HCM 组患者进行不同BMI 水平的亚组分析发现，随着BMI 的升高，HCM 患者左心室心肌重构愈加明显，超重亚组及肥胖亚组的LVEDV、SV、CO、LVM 均明显高于体质量正常亚组，差异有统计学意义。

近年来，肥胖逐渐成为全世界共同关注的公共卫生问题，是影响人类身心健康和社会发展的疾病之一［9］。Ma 等［10］对参与1993 年至2015 年横断面研究的70 242 名中国成年人进行meta 分析发现，22 年间，我国超重人口从26.6%上升至41.3%，肥胖人口从4.2%上升至15.7%，其中腹型肥胖占肥胖人口的46.9%。肥胖可影响心脏的结构和功能，即使是较为年轻的人群，也可检测到过高的BMI 引起的心脏改变［11-14］。本研究针对不同BMI 水平的HCM 患者分析发现，随着BMI 的升高，患者的SV、CO增加，以满足超重及肥胖者更多的氧和能量代谢需求。过度脂肪堆积带来的氧需求量增加、交感神经激活与神经激素分泌亢进［15］可导致机体血流动力学和心脏做功的超负荷运转，长此以往，HCM患者的心肌损伤加重。

肥胖是引起左心室心肌质量增加的独立因素［16］。LVMI 的增加是左心室重构的重要表现。本研究中，经BSA校正后，超重亚组及肥胖亚组的LVMI仍显著高于正常体质量亚组。肥胖是脂肪在全身不同部位堆积造成的最终结果，对心脏影响最大的主要是心外膜脂肪（epicardial adipose tissue，EAT）的堆积。EAT 是位于心肌和心包脏层之间的脂肪组织，对心肌起到脂肪垫的缓冲作用的同时，过多的EAT 也可能对心肌形成物理压迫，导致左心室舒张功能障碍。Muhib 等［17］对HCM 患者进行尸检发现，随着EAT 的增加，心肌质量逐渐增大，但是单个心肌细胞直径却没有明显变化，提示EAT 对心肌质量的影响主要作用在心肌细胞外间质，通过促进心肌细胞周围纤维化组织的增加引起心肌质量升高。

本研究中，LVEF 在3 组不同BMI 水平的HCM 患者间差异无统计学意义，但左心室心肌整体应变（GCS、GRS、GLS）在3 个亚组间依次降低，这与既往研究结果一致［18-21］，提示心肌应变力对于心肌损伤的评价更加敏感。应变和应变率作为评价心肌运动及功能的定量参数，可在左心室出现整体收缩功能障碍之前检测出节段性室壁运动异常和心腔变形，有利于早期干预，抑制心肌重构、减低心肌氧耗、降低猝死风险［22］。本研究结果显示，超重亚组和肥胖亚组的心肌整体应变能力明显降低，2 组在GRS、GCS 和GLS 上与正常体质量亚组比较差异均有统计学意义；虽然肥胖亚组与超重亚组的GCS、GRS 差异无统计学意义，但仍可看出肥胖亚组患者心肌应变力继续降低的趋势，提示较高的BMI 对左心室应变力的负向影响以及超重状态即可引起心肌应变的显著降低。对BMI 和心肌应变进行相关性分析发现，BMI 与GRS、GCS、GLS 均存在负相关。进一步对左心室GLS进行逐步回归分析，在校正了年龄等混杂因素后，BMI和LVMI是HCM患者GLS下降的独立预测因素。HCM患者心室壁肥厚，心肌间小动脉和毛细血管相对密度降低；冠状小动脉内膜增厚，管腔狭窄，血流阻力增加，冠状动脉血流储备降低［23-24］。心肌细胞因长期处于缺血、缺氧状态而出现坏死、纤维化，而EAT 的堆积、浸润促进间质纤维化进一步增加，导致心室壁弹性及顺应性降低，心肌整体应变力下降［25-26］。GLS 主要由心内膜下心肌收缩产生，GLS 明显降低提示心内膜下心肌功能障碍。Kalam 等［27］的meta分析结果表明，GLS 是重大不良心脏事件的独立预测因素。因此，GLS 在HCM 的猝死风险和预后评估方面可能具有一定参考价值。

“肥胖悖论”在本研究中并未被观测到。究其原因，本研究纳入的HCM 患者均处于心功能代偿期，而“肥胖悖论”大多发生在疾病晚期或心功能失代偿期。

本研究的局限包括：①样本量较小。②缺少对于不同BMI水平的HCM 患者的随访和预后数据。③未纳入低BMI 的HCM 患者，未将低BMI 的HCM 患者与正常体质量、超重、肥胖的HCM患者进行比较。

综上所述，本研究发现较高的BMI与HCM 患者的左心室功能呈负相关。减轻体质量，将BMI 维持在正常范围，可能有助于改善HCM患者的心功能状态和临床预后。