百令胶囊联合胰激肽原酶肠溶片对老年早期糖尿病肾病及肾小管功能指标的影响*

于家伟， 王丽敏， 汪艳芳△

(1.中国人民解放军联勤保障部队九八八医院肾内科，郑州 450042；2.河南省人民医院内分泌科 郑州大学人民医院 河南大学人民医院，郑州 450003)

糖尿病的发病率逐年上升，已成为严重危害人类健康的慢性非传染性疾病之一。随着病程的增加，患者会逐渐出现心脏、肾脏、血管、视网膜、神经等一系列靶器官损害以及功能障碍。糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)作为糖尿病常见的并发症之一，严重损害患者肾脏功能，甚者发生慢性肾衰竭[1]。因此，筛查出早期DN，积极、合理的治疗对于延缓病情，提高患者生活质量尤为重要。血肌酐、尿素氮(Bun)等是目前临床常用的评估肾脏功能的指标，但对于DN早期阶段，这些指标缺乏足够的敏感性[2]。近年来有研究[3]发现，在DN病程的早期阶段，视黄醇结合蛋白(RBP)、血清胱抑素C(Cys-C)、血清同型半胱氨酸(Hcy)、尿β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(N-acety-beta-D-glu-cosaminidase，NAG)等指标有明显变化，可以更加灵敏地反映肾脏早期损伤。中药制剂百令胶囊具有改善微循环、抗氧化、增强免疫等作用[4]，胰激肽原酶肠溶片有改善微循环，激活纤溶酶，降低血黏度，抑制血小板聚集，减少血栓形成等作用，二者皆为治疗肾脏疾病的常用药物，但是其对于肾小管功能是否具有保护作用鲜有报道。本研究采用百令胶囊联合胰激肽原酶肠溶片治疗老年早期DN，报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2019年1—10月中国人民解放军联勤保障部队九八八医院诊治的老年2型DN微量白蛋白尿期(Mogensen分期Ⅲ期)患者192例，采用随机数字表法分为百令胶囊组、胰激肽原酶组和联合治疗组，各64例。纳入标准：符合1999年WHO糖尿病分型及诊断标准[5]，DN微量白蛋白尿期诊断标准[(Mogensen分期Ⅲ期，尿白蛋白排泄率(urinary albuminexcretion rate，UAER)]为20～200 μg·min-1，24 h尿蛋白定量在每24小时30～300 mg。排除标准：①原发性肾病、继发性肾病及其他可导致尿蛋白升高疾病。②合并泌尿系感染或泌尿系结石等疾病。③对百令胶囊或胰激肽原酶肠溶片药物过敏者。④严重的出、凝血疾病。⑤恶性肿瘤或合并严重的心脑血管疾病。⑥治疗期间发生糖尿病高渗性昏迷、糖尿病乳酸性酸中毒、酮症酸中毒、糖尿病酮症等急性并发症者。本研究通过医院伦理委员会批准，所有患者及家属签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 胰激肽原酶组患者予胰激肽原酶肠溶片(常州千红生化制药股份有限公司，国药准字H19993089，规格： 每片120 U)240 U,每日3次， 空腹服用。百令胶囊组患者予百令胶囊(杭州中美华东制药有限公司，国药准字Z10910036，规格：每粒0.5 g)1.5 g，每日3次口服。联合治疗组予胰激肽原酶肠溶片240 U，每日3次， 空腹服用，百令胶囊1.5 g，每日3次。3组均使用之前的糖尿病治疗方案，同时，要求所有患者保持低盐、低脂及优质低蛋白饮食，适当运动，戒烟，限酒等常规治疗。3组均治疗16周。观察期内无患者退出。

1.2.2 观察指标 观察治疗前后检测指标包括空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血红蛋白(HbAlc)、尿液视黄醇结合蛋白(RBP)、血清胱抑素C(Cys-C)、血清同型半胱氨酸(Hcy)、尿β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)的水平变化。FBG、2 h PG采用葡萄糖氧化酶法测定，HbAlc采用胶免疫凝集法测定。尿RBP及血清Cys-C的测定均采用免疫比浊法，Hcy采用高效液相色谱法测定，NAG采用对硝基苯酚法测定。RBP检测试剂购自上海江莱生物科技有限公司，Cys-C检测试剂购自北京利德曼生化技术有限公司，Hcy检测试剂盒由上海信裕生物科技有限公司提供，NAG酶测定试剂盒由保定长城临床试剂有限公司提供，均采用东芝TBA120全自动生化仪进行检测。HbAlc使用Bayer DCA2000测定。RBP、Cys-C、Hcy、NAG的正常值范围为0.0～3.0 mg·L-1、0.0～1.5 mg·L-1、5～15 μmol·L-1、0～12 U·L-1。同时记录3组患者在治疗过程中有无咽部不适、皮疹、皮肤瘙痒、胃部不适、肝功能异常等药物不良反应。

2 结果

2.1 3组早期DN患者一般临床资料比较 3组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 3组患者治疗前后糖代谢情况比较 3组患者治疗16周后，FBG与2 h PG水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)。3组患者HbAlc水平与治疗前比较均有所下降，仅百令胶囊组差异有统计学意义(P<0.05)，其余2组差异均无统计学意义(P>0.05)。3组间FBG、2 h PG与HbAlc水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组患者治疗前后糖代谢情况比较

2.3 3组患者治疗前后RBP、Cys-C、Hcy、NAG比较 治疗前，3组RBP、Cys-C、Hcy、NAG比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗16周后，与同组治疗前比较，RBP、Cys-C、Hcy、NAG水平均降低，差异有统计学意义(P<0.05)；3组间RBP、Cys-C、Hcy、NAG治疗后水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，联合治疗组的Hcy、NAG与百令胶囊组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；联合治疗组的RBP、Hcy与胰激肽原酶组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3、图1。

表3 3组患者治疗前后的RBP、Cys-C、Hcy、NAG比较

2.4 3组患者不良反应比较 治疗过程中，百令胶囊组未出现明显不良反应。胰激肽原酶组出现1例皮肤瘙痒，联合治疗组出现1例轻度腹胀、食欲缺乏，均未特殊处理，自行缓解。

注：1)与治疗前比较，P<0.05；2)与百令胶囊组比较，P<0.05；3)与胰激肽原酶组比较，P<0.05。

3 讨论

DN早期病理生理改变主要为肾小球系膜细胞增生，系膜基质增生及基底膜增厚，同时可能逐渐出现蛋白尿，尿微量白蛋白被认为是早期DN的诊断依据。但有研究[6]表明，DN进展至微量白蛋白尿时其糖尿病病程已有数年之久，若血糖控制不佳，在发现微量白蛋白尿后数年之内会进展为临床蛋白尿，而此过程是较难被逆转的。因此在DN微量白蛋白尿期及时诊治，可以有效延缓病情进展。而DN早期阶段即有大量小分子蛋白(RBP、Cys-C)及肾小管分泌的溶酶体酶(NAG)于蛋白尿更早出现在患者尿液中，这些指标更加准确及灵敏地反映了DN早期病变。NAG是一种重要的细胞内溶酶体酶，来源于近端肾小管上皮细胞，分子量约为130 kDa，正常时不能从肾小球滤过，但肾脏损伤时其细胞通透性改变，致使大量NAG酶排泄至尿液中。RBP分子量约21 kDa，与视黄醇结合后从肝脏转运至上皮细胞，解离后成为游离状态的RBP被肾小球滤过后几乎全部经肾小管上皮细胞重吸收、分解。健康人群中尿RBP含量极少，但当肾小管受损时，RBP重吸收减少、排泄增加使其尿液可测水平升高，因此尿RBP含量可较为灵敏地反映出肾脏近曲小管的受损情况。Cys-C是一种非碱性糖基化的小分子蛋白质，相对分子质量13 kDa，它几乎完全被肾小球滤过，随后在近端肾小管重吸收和分解，不易受感染、肿瘤等病理状态及年龄、性别等因素的影响[7]。因此Cys-C含量可以有效反映出肾小球滤过率及肾小管功能的变化，其灵敏度和特异度均较好[8-11]。Hcy是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的中间产物。Hcy既从肾小球滤过，也在肾小管重吸收，其在血液中的浓度较为恒定，当肾小球滤过率下降或肾小管上皮细胞功能异常时均会影响Hcy的浓度。有研究[12]证实，在DN的肾脏功能正常阶段已有Hcy的浓度升高，Hcy也是DN早期肾脏损伤的指标，而本研究也发现了DN微量白蛋白尿期的Hcy水平明显升高。

百令胶囊是发酵虫草菌粉制成，具有补肺肾、益精气的作用，富含虫草酸、氨基酸、维生素及微量元素[13]，临床研究中广泛用于治疗肾脏病包括DN引起的蛋白尿，肝脏及呼吸系统疾病。药理学研究[14]表明，百令胶囊对于DN的治疗有效性可能包括：抑制前炎症因子表达，使淋巴细胞增殖减少，调节细胞免疫功能；减少肾小球上皮细胞免疫复合物生成，改善炎性细胞浸润，延缓间质纤维化及减轻肾小球硬化；可以抑制醛糖还原酶活性，减少山梨醇的产生[15]，抑制氧化应激，改善肾小球基底膜通透性，减少尿蛋白[16]。胰激肽原酶可以降解激肽原生成激肽，扩张血管，改善血液循环及微循环，抑制血小板黏附、聚集和抑制血栓形成等作用。

本研究选取早期DN微量白蛋白尿期患者作为研究对象，观察治疗后肾小管功能指标的变化。本研究结果显示，百令胶囊联合胰激肽原酶肠溶片治疗DN微量白蛋白尿期患者疗效显著，小分子蛋白(RBP、Cys-C)、溶酶体酶(NAG)及Hcy水平明显下降，且下降程度优于单一用药，这可能与药物除了作用于肾小球，减少尿蛋白排泄，还能修复肾小管损伤有关。加强小分子蛋白等重吸收，改善肾小管功能，是治疗早期DN甚至逆转病情发展的有效方法之一，且不良反应少，值得临床进一步研究。