甲磺酸阿帕替尼治疗转移性结直肠癌的临床观察

陈 竹，刘 艳，高丽花，陈不尤，唐爱华，刘 军*

(南通大学附属医院 1.肿瘤化疗科；2.肿瘤放疗科；3.儿内科，江苏 南通 226001)

中国的结直肠癌(colorectal cancer,CRC)发病人数逐年上升[1]。对于转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)患者化疗和分子靶向治疗是其主要的治疗手段。持续性新生血管形成是肿瘤的一个重要特征[2]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)是最重要的促血管生成因素，也是重要的治疗靶点。贝伐珠单抗(一种VEGF单抗)大幅度提高了mCRC治疗的效果，已被各大指南广泛推荐一线和跨线使用。近年来小分子抗血管生成药物也陆续应用于mCRC的后线治疗并取得一定的疗效[3-4]。

甲磺酸阿帕替尼是一种新型VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂。相比贝伐珠单抗，阿帕替尼具有更多样化的抗肿瘤机制。除了可以高度选择性地阻断VEGF信号通路发挥强烈的抗血管生成作用外，还可以通过抑制PDGFR、c-Kit、c-Src等发挥直接的肿瘤抑制作用[5]。近年来发现阿帕替尼还具有促使肿瘤血管正常化[6]、诱导肿瘤细胞和肿瘤干细胞凋亡[7-8]、抑制肿瘤细胞迁移和侵袭、逆转多药耐药等作用[5]。基础研究发现阿帕替尼对肠癌细胞系具有一定的抑制作用[7]，但对其在mCRC中的治疗作用缺乏深入研究。本研究回顾性分析南通大学附属医院近年来使用阿帕替尼治疗mCRC的情况。

1 材料与方法

1.1 一般资料

收集2017年7月至2019年7月南通大学附属医院收治的服用阿帕替尼大于3周的mCRC患者65例。所有患者都经病理证实，ECOG评分≤2分，中位年龄65岁，预期生存期大于3个月，无不可控制的高血压、心力衰竭及活动性出血，尿蛋白≤(+)或24 h尿蛋白定量<1 g。有53例患者联合全身化疗(表1)。所有患者在治疗前都签署了知情同意书。

表1 患者基线临床病理特征Table 1 Baseline clinical characteristics of patients

1.2 治疗方法

口服甲磺酸阿帕替尼(江苏恒瑞医药有限公司)500 mg，每日一次[9]。当患者出现与阿帕替尼相关3/4级不良反应(高血压、蛋白尿、头痛、手足综合征等)时，允许两次剂量调整，分别为375 mg/d和250 mg/d。本研究中有53例患者联合化疗，化疗方案有FOLFOX、FOLFIRI、伊立替康、替吉奥或卡培他滨。在合并化疗患者中，出现Ⅲ°～Ⅳ°，除高血压、蛋白尿和头痛之外的不良反应时，化疗药物和阿帕替尼同时减量。患者治疗3周后即可评估不良反应，治疗6～8周后可评估疗效。

1.3 疗效和不良反应评价

疗效评估采用RECIST1.1标准，分为完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、稳定(stable disease，SD)和进展(progressive disease，PD)。以CR+PR计算客观缓解率(overall response rate，ORR)，CR+PR+SD计算疾病控制率(disease control rate,DCR)。无进展时间(progression-free survival，PFS)定义为从阿帕替尼治疗开始到疾病进展或死亡时间。不良反应的分级参照美国国立癌症研究院常见毒性反应分级标准4.0版(CTCAE 4.0)。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.0软件处理数据。治疗前后血清胆碱酯酶和白蛋白浓度改变采用配对t检验，近期疗效比较采用K个独立样本非参数秩和检验(Kruskal-Wallis检验)，生存分析采用Kaplan-Meier 法，log-rank检验。

2 结果

2.1 治疗情况

随访至2019年7月31日，65例患者皆可评估不良反应，其中有63例可评估疗效。2例不能评估疗效者为1例高龄患者因服药不到6周失访，1例因便血改用其他治疗。

2.2 疗效评价情况

63例可评估疗效患者中ORR为14.3%，DCR为69.9%。一线、二线和三线及以上治疗患者在近期有效率上有明显差异(P<0.01)(表2)。

表2 患者近期疗效评估Table 2 Best response to the treatment [n(%)]

患者中位PFS为5.2月。单因素生存分析显示不同年龄、性别、肿瘤部位、肝脏转移各亚组间PFS无差异，PS评分1分、合并化疗和既往治疗次数较少的患者PFS更长(P<0.05)。在三线及以上治疗患者中，阿帕替尼单药和联合治疗组之间中位PFS无统计学差异(图1，表3)。

表3 影响患者PFS的单因素生存分析Table 3 Univariate analysis of progression-free survival

图1 患者无进展生存率曲线Fig 1 Kaplan-Meier curves for progression-free survival

2.3 不良反应

65例可评估不良反应患者中，14例患者减量至375 mg/d，2例患者减量至250 mg/d，1例患者因便血停药。不良反应大多为1～2级，主要为高血压、蛋白尿、手足综合征、血液学毒性和肝功能损害。10例患者出现3～4级粒细胞和血小板减少，全部为合并化疗患者，经药物减量和对症治疗后缓解。2例合并使用卡培他滨患者出现3级手足综合征。1例直肠癌患者出现便血，停药及对症处理后出血停止，另2例为牙龈渗血。2例合并使用氟尿嘧啶患者出现心电图改变，1例新出现房性早搏，1例为ST段改变。17例伴有肝脏转移患者在治疗前及给药后6～8周的血清胆碱酯酶[(6.15±2.34)kU/Lvs.(5.63±2.19)kU/L]和白蛋白[(39.28±5.26)g/Lvs.(37.34±6.63)g/L]浓度无明显降低。

3 讨论

抗血管生成治疗是mCRC最重要的靶向治疗手段之一。临床研究发现抗血管生成药物和化疗药物具有协同作用。在本研究当中，二线治疗患者(全部为化疗和阿帕替尼联合治疗)的ORR、DCR和PFS分别为20.6%、70.6%和5.8个月，高于既往研究中FOLFOX/FOLFIRI方案二线化疗最高15%、63%和4.2个月的结果[10]，与VELOUR研究中阿帕西普联合化疗的结果[11]相似，提示阿帕替尼在mCRC二线治疗中与化疗可能存在协同作用，这和动物实验的结果[12]一致，但还需要进一步随机对照研究加以证实。

全组患者中联合化疗组PFS要优于单独靶向治疗组，但本研究中联合治疗组相比阿帕替尼单药组患者体能状况更好，且更多为一线和二线治疗，故尚不能认为联合化疗比阿帕替尼单药有更多生存获益。小分子VEGFR-TKI除了能够抑制新生血管外，对于肿瘤细胞的增殖也有抑制作用，因此在三线及以上治疗中可以单药用于恶性肿瘤的治疗。瑞格菲尼和呋喹替尼单药在mCRC三线及以上治疗中将患者的中位PFS分别延长到3.2个月和3.71个月[3-4]。本研究中，阿帕替尼在三线及以上治疗患者(其中44.4%为阿帕替尼单药)的PFS为3.3个月，与瑞格菲尼和呋喹替尼的结果类似。进一步分层分析发现在三线及以上治疗患者中，阿帕替尼单药组和联合化疗组之间PFS并无明显差异。这和既往一项回顾性研究结果[13]一致，但具体机制尚不清楚。在mCRC的后线治疗中，联合化疗能否带来额外的生存获益尚需要进一步研究以明确。

阿帕替尼剂量相关不良反应一直是临床关注的热点。本研究采用500 mg/d的起始剂量，其中81.5%的患者联合化疗。结果显示除粒细胞减少外，其他3～4级的不良反应发生率低于5%，患者总体耐受性良好。本研究中患者高血压、蛋白尿的发生率低于既往单药治疗的相关研究[14-15]，考虑可能与本研究的设计有关，即当出现化疗药物相关毒性反应时，化疗药物和阿帕替尼同时减量。发生3级手足综合征的患者都同时口服卡培他滨，提示两者存在皮肤毒性叠加的风险。

血清胆碱酯酶和白蛋白浓度是反映肝脏合成功能的重要指标，反映了肝脏的储备功能。本研究分析了17例肝脏转移患者治疗前后血清胆碱酯酶和白蛋白浓度的变化，结果显示治疗前后两组之间的差异并不显著。提示对于有转化治疗需求的患者，短期使用阿帕替尼可能不会带来额外的肝脏储备功能损害风险。

综上所述，阿帕替尼是治疗mCRC的有效方案，患者耐受性良好，对肝转移患者肝脏储备功能影响较小。联合化疗能否带来更多的生存获益，仍有待随机对照研究证实。