晚期肝癌患者血清CEA、CA-724 的表达及对预后的意义

吴雪华 黄德良 张瑞清

1 中山市黄圃人民医院呼吸肿瘤内科 广东中山 528400 2 广州现代医院肿瘤二科 广东广州 510000

原发性肝癌（PHC）是我国常见的消化系统恶性肿瘤疾病。手术切除治疗是早期PHC 患者治疗的主要方案，然而PHC 具起病隐匿的特点，故多数患者确诊时病情已进展至晚期。由于PHC 作为富血管肿瘤，肿瘤组织血供主要源于肝动脉，故而肝动脉导管化疗栓塞（TACE）术逐渐被证实是晚期PHC 患者介入治疗的可靠方案，然而TACE 治疗后由于肿瘤细胞未能完全杀死，故仍有60%～70%的患者存在较高的5 年复发率[1]。肿瘤的远处转移和复发是影响晚期PHC 患者生存期的重要因素，然而其具体分子机制仍丞待明确。癌胚抗原（CEA）已被证实在乳腺癌、甲状腺髓样癌和胰腺癌等多种癌症中表达上调，且与患者预后密切相关[2]。CA-724 属肿瘤糖蛋白抗原在多种恶性肿瘤中表达上调，且被证实与肿瘤的TNM 分期和淋巴结转移密切相关[3]。但PHC 患者经TACE 治疗前后CEA 和CA-724 的表达变化是否与其预后生存期相关仍丞待明确。基于此背景，本课题拟通过观察不同预后的晚期PHC 患者血清CEA、CA-724 的表达差异，以期明确联合检查二者水平对评估晚期PHC 患者经TACE 治疗的疗效和对预后的预测价值，旨在为后续临床术后早期的持续干预提供新靶点。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014 年3 月～2018 年5 月我院收治的行肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗的晚期肝癌患者100 例，按随访结果将分为死亡组（31 例）和存活组（69 例）。男62 例，女38 例，平均年龄69.85±11.67 岁，Child-Pugh 分级：A 级42 例、B 级58 例，均合并病毒性肝炎，平均肿瘤直径5.03±0.89cm，单个癌灶18 例，多个82 例。

纳入标准：①经病理学和影像学确诊为晚期原发性肝癌；②具备手术指征可行TACE 治疗者；③肝功能Child-Pugh 评分为A 或B 级；④患者自愿签署知情同意书。排除标准：①心、肝、肺和肾等重要脏器疾病；②合并其他重要器官功能障碍患者；③合并严重糖脂代谢异常者；④术前经其他治疗患者或中途转出患者；本研究符合《赫尔辛基宣言》。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案

采用肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗，方案为：皮股动脉穿刺后置入导管，并通过肝动脉造影观察病灶位置、大小和供血血管情况，在确定病灶区情况后按顺序向供血动脉内缓慢灌注奥沙利铂 30 mg/s（深圳海王药业有限公司 国药准字H20031048 20ml:40mg）氟尿嘧啶 30 mg/s（海南卓泰制药有限公司 国药准字H20051626 0.25g）超液态碘化油（河南省龙泉集团药业有限公司 H20050307）和表柔比星（山东新时代药业有限公司 国药准字H20184161 50mg）的混合制剂，完毕后退出导管并清创。

1.2.2 CEA 和CA-724 的表达检测

于患者术后7d 和30d 采集清晨空腹（8h）外周静脉血5ml，经3000r/min 低速离心10min 后静置并分离上清液，置入-80℃冰箱备用。采用化学发光法检查CEA、CA-724 表达，试剂盒购置于：上海西格生物科技有限公司。

1.2.3 随访

以死亡为终点事件采用门诊复查和电话随访的形式对入组患者进行为期3 年的随访，以术后30d 为起始时间和终点事件发生为截止，计算患者生存期。

1.3 观察指标

①比较研究组和对照组患者基线资料和术后7d 及术后30dCEA 和CA-724 的表达差异；②采用Pearson检验和Cox 回归模型进行回归分析，影响患者生存的因素。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组受试者CEA、CA-724 表达比较 见表1

表1 两组受试者CEA、CA-724 表达比较（）

表1 两组受试者CEA、CA-724 表达比较（）

2.2 血清CEA、CA-724 表达的相关性分析 见表2

表2 两组受试者CEA、CA-724 表达比较（）

表2 两组受试者CEA、CA-724 表达比较（）

2.3 晚期肝癌患者预后生存期影响因素分析

见表3～4

表3 晚期肝癌患者预后生存期影响因素分析

表4 多因素Cox 回归分析

3 讨论

肝癌的发病率近年逐渐递增，早期手术方案和晚期介入治疗方案的完善使得肝癌患者5 年生存期显著提高。然而受疾病早期起病隐匿特点和TACE 方案难以完全杀灭肿瘤细胞等因素影响近来PHC 患者5 年生存期改善已步入瓶颈期，故探寻可靠的肿瘤标志物以对PHC 患者TACE 治疗疗效和预后进行评估预测，继而为临床早期的干预提供新思路迫在眉睫。刘小莹等[4]证实，CEA 在肝癌患者中表达明显上调。陈倩倩等[5]证实，联合CA-724 可提升肝癌的早期检出率。但关于CEA 联合CA-724 对TACE 疗效及PHC 患者预后的评估仍缺乏进一步系统报道。本次研究结果显示，死亡组TACE 术后30d 血清CEA 和CA-724 表达水平显著高于存活组和对照组，表明血清CEA 和CA-724 的表达上调与PHC 患者预后生存期存在潜在联系。重要的是Pearson 检验结果显示，血清CEA 和CA-724 的表达与Child-Pugh 分级、KPS 评分、GGT 和甲胎蛋白水平密切相关，提示在PHC 患者预后的基础病理发展中CEA 和CA-724 的表达上调扮演了尤为重要的角色。最后我们以随访终点事件为因变量纳入Cox 回归模型发现，CEA 和CA-724 的表达为影响PHC 患者预后的独立危险因素，这些结果证明CEA 和CA-724 可作为评估PHC 患者TACE 治疗疗效的潜在血清标志物，亦明确临床可在术后早期通过监控患者血清PHC 患者血清CEA 和CA-724 表达变化，从而对其预后死亡风险作出预测，并为及时调整治疗方案和提供新治疗思路提供潜在靶点。

CEA 属糖类蛋白癌胚抗原，最早在结肠癌和胎儿肠组织中被发现，研究证实，CEA 在正常人群机体中表达量极低，而当有肿瘤发生时其表达可明显上调，且会随着肿瘤病情恶性进展逐渐升高[6]。高文华等[7]研究发现，胃癌患者血清CEA 的表达与淋巴结转移、TNM 分期十分相关，重要是的作者还发现，当CEA下降≥50%时可判断为化疗有效。考虑癌细胞的增殖、侵袭、浸润和转移是其远处转移和复发的重要病理基础，而TNM 分期和淋巴结转移是反映肿瘤恶性生物学行为的可靠指标，而CEA 的表达和TNM 分期及淋巴结转移的关系特点预示着肿瘤预后的发展中其可能扮演了尤为重要的角色。有趣的是刘永炜等[8]证实，肝癌术后复发患者血清CEA 明显高于未复发者。提示血清CEA 的过表达似乎参与了肝癌患者预后进展。而王虎明[9]和连文萍[10]等研究结果则提供了更多证据，前者发现肝癌转移患者血清CEA 表达明显更高，后者发现血清CEA 的表达与肝癌放疗疗效密切相关。这与本次课题结果类似，亦证实在TECA 术后监测PHC 患者血清CEA 的表达有助于明确疗效和预后评估。

CA-724 属肿瘤糖蛋白抗原，可被特异性单抗B72.3 识别，既往研究证实，在正常机体血清中CA-724 表达量极低，而在合并肿瘤患者中表达上调[11]。孙宁宁等[12]证实，Ⅲ期结直肠癌患者血清CA-724 表达水平显著高于Ⅰ至Ⅱ患者，且预后较差者血清CA-724 水平明显更低。重要的是陈倩倩等证实，原发性肝癌患者血清CA724 的表达可作为早期的鉴别诊断的可靠依据。值得关注的是杨江华等[13]发现，中晚期宫颈癌患者同步放化疗中血清CA724 的表达与疗效密切相关。这预示着CA-724 可能不仅有助于肝癌的早期鉴别诊断，亦可能作为评估PHC 患者TECA 疗效和预后的可靠指标，而本次实验结果亦初步证实了这一推论，即明确PHC 患者TECA 治疗可通过监测CA-724的表达从而为疗效和预后评估提供可靠证据支持。

综上所述，晚期肝癌患者血清CEA 和CA-724 的表达上调与其TACE 疗效密切相关，且可作为评估其预后发展的可靠肿瘤标志物。