阴道微环境与人乳头瘤病毒感染及宫颈上皮内瘤变相关性的研究进展

吴雪燕 周遵伦 张梅 综述 焦薇△ 审校

(1.贵州医科大学，贵州 贵阳 550004；2.贵州医科大学附属医院妇产科，贵州 贵阳 550004)

CIN是与子宫颈癌(CC)密切相关的一组宫颈病变，而宫颈癌是最严重的宫颈病变，是妇科常见的恶性肿瘤，其所致的死亡人数为恶性肿瘤的第四位。CIN分为低级别鳞状上皮内瘤变(LSIL)、高级别鳞状上皮内(HSIL)。HR-HPV持续感染是宫颈病变的必要条件，大部分的女性人乳头瘤病毒(HPV)感染后可以通过自身的免疫力将病毒清除，这一过程一般需9～16个月，有5%～10%的女性感染HPV后因某种原因不能清除病毒，同时维持高水平HPV病毒载量从而发展为HPV持续感染，最终引起宫颈上皮细胞异常增生及癌变[1-2]。在此过程中，可能的原因有：环境因素、病毒因素及宿主因素。女性阴道中存在着不同种类及数量的菌群,各个菌群之间相互依赖、制约，从而维持女性阴道微环境的稳态。宫颈暴露在阴道中，一旦稳态失衡，可能导致HPV持续感染。目前认为阴道微环境与宫颈HPV感染、宫颈上皮内瘤变的发生、发展存在紧密关联。

1 正常阴道微环境与乳酸杆菌的作用机制

女性阴道微环境主要由阴道的生理解剖结构、阴道菌群、局部免疫及机体内分泌调节功能四个方面共同组成[3-4]。育龄期健康女性，其阴道解剖结构、局部免疫功能以及机体内分泌调节功能相对稳定，因此阴道微环境的平衡与阴道内微生物菌群之间有着密切的关系。正常女性阴道微环境的形态特征包括：优势菌群为乳酸杆菌，且其功能正常；菌群密集度Ⅱ～Ⅲ级；多样性Ⅱ～Ⅲ级；清洁度I度；阴道pH<4.5。其中任何一项异常即为阴道微生态异常[3]。健康育龄期女性阴道微生态有5种常见菌群结构(CST)[5]：CST I、Ⅱ、Ⅲ、V分别以卷曲乳杆菌、加氏乳杆菌、惰性乳杆菌、詹氏乳杆菌为优势菌，CST IV由非乳酸杆菌菌属的各种厌氧菌组成。

正常的阴道菌群中90%为乳酸杆菌,只有乳酸杆菌为优势菌群时,才能有效分解阴道上皮内的糖原分泌乳酸，产生H2O2及细菌素等，维持阴道酸性环境,保持阴道微生态平衡，使得各种致病菌和条件致病菌难以繁殖,从而维持阴道微环境的稳态[6]。乳酸杆菌在阴道内发挥保护功能主要通过以下途径：(1)分泌乳酸，维持阴道pH<4.0，发挥杀菌、灭病毒、抑制真菌的作用;(2)分泌足量的过氧化氢和过氧化物酶，抑制其他微生物繁殖;(3)分泌抗生素，如表面活性剂、杀菌多肽等，减少其他微生物的繁殖;(4)竞争性占位性保护、抗定值作用[7-8]。宫颈暴露在阴道中，故而宫颈病变的发生、发展以及转归与阴道微环境稳态失衡之间的关系，引起了人们的关注。

2 人乳头瘤病毒及其作用机制

HPV是一种球形无包膜的DNA病毒,会导致宫颈鳞状上皮细胞周期调节的紊乱及增殖的失控。根据HPV病毒的结构、功能以及致病性的不同将人乳头瘤病毒分为高危型人乳头瘤病毒、低危型人乳头瘤病毒。低危型HPV主要引起尖锐湿疣等病变；HR-HPV持续感染与CIN和CC的发生有着密切的关系[9]。宫颈HR-HPV包括20种亚型:16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、53、55、56、58、59、66、68、82、83、CP8304。大约90%的CIN以及几乎全部的宫颈癌病理组织中存在HR-HPV的感染，并且随着CIN级别的增高其检出率也增高[10-11]。目前已证实HR-HPV持续感染是宫颈上皮内瘤变及宫颈癌发生的必要因素[12]。HPV感染可导致阴道局部免疫微环境生物屏障的破坏，从而增加HPV在局部的黏附，造成阴道局部微生态失衡的同时破坏宫颈局部免疫功能，进而增强HPV蛋白的表达，并且增加异常菌群的黏附、侵袭和定植。当宿主的基因发生突变或者宿主的防御机制出现缺陷时，HPV可诱导病毒基因片段和宫颈上皮细胞基因组不稳定区和转录活跃区整合，E2基因丢失、E6和E7过度表达，从而发展为持续性感染，进而进一步发展为CIN，甚至最终发展为宫颈浸润癌[13]。

3 阴道微环境与宫颈HPV感染的关系

绝大多数的宫颈HPV感染、CIN I级、以及约50%的CIN Ⅱ级和30%的CIN Ⅲ级可自然转归。故而目前考虑除了HPV感染，可能还有一些其他的因素共同影响宫颈病变的发生、发展，如：阴道微生物菌群、早婚早育、免疫以及遗传等因素。

近年来越来越多的研究表明阴道微环境与宫颈HPV感染有关。J.E.Lee等[14]通过高通量测序方法分析HPV感染患者阴道微生物的组成,发现HPV感染的患者阴道微生物的多样性增加，且阴道微生物病原体的感染会导致生殖道黏膜损伤，从而增加HPV病毒感染的机会。陈忆等[15]研究发现BV患者的阴道pH值升高，可致阴道乳酸杆菌缺失从而导致HPV易感性增加。李盛勇等[16]发现阴道乳酸杆菌缺乏、阴道菌群多样性的异常以及阴道菌群密集度异常是HR-HPV感染的危险因素。C.J.Piyathilake等[17]发现，阴道微生物菌群可能影响HPV感染的进程和CIN的进展。阴道微环境稳态失衡时阴道pH值升高，鳞状上皮内化生时期延长，导致上皮细胞发育不良的同时，通过产生丙酸及丁酸等有害代谢产物使得上皮细胞受到损伤，这一过程对HPV感染提供有利条件，在宫颈病变发生及发展过程起到协同促进作用[18]。一项Meta分析显示[19]宫颈HR-HPV感染与阴道微生态存密切关联，尤其是BV、外阴阴道假丝酵母菌病和乳酸杆菌异常是宫颈HR-HPV感染的高危因素，维持阴道乳酸杆菌的优势菌群地位，治疗BV和外阴阴道假丝酵母菌病可能减少HR-HPV的感染，为预防和降低HR-HPV的感染提供了新的思路及证据。乳酸杆菌可以激活阴道黏膜的免疫系统，清除阴道内致病菌，抑制病原体入侵、生殖道肿瘤的发生。在HR-HPV感染时,乳酸杆菌的生长受到抑制,其数量的减少,导致机体丧失对条件致病菌的屏障作用,致病菌大量繁殖,阴道pH值升高,炎症反应导致生殖道黏膜上皮细胞受损,从而导致HPV持续感染,进而增加宫颈癌的风险[20-21]。一旦存在高危型HPV感染，患者会出现阴道的菌群失调、免疫功能下降，在三者共同作用下宫颈病变更易发展为宫颈癌[4]。

4 阴道微环境与宫颈病变的关系

在宫颈病变的发生、发展过程之中，生殖道感染及阴道微环境的改变起到重要作用[22]。CIN是HR-HPV持续感染发展到宫颈癌的中间环节，而以乳酸杆菌为主的菌群失调可能与HPV感染有关。A.Mitra[23]等研究显示，阴道菌群的多样性增加可能不仅与HPV的感染有关，还与宫颈上皮内瘤变的严重程度有关。V.M.Korshunov[24]等研究发现,乳酸杆菌数量的减少和宫颈癌前病变的发生存在着密切的关系。一项针对32例育龄期女性自采阴道分泌物，每周2次，连续16周，通过16SrRNA基因测序方法分析阴道微生物的纵向观察研究[25]发现：HPV感染患者阴道微生物以CST Ⅲ及CST IV为主，且CST Ⅱ可能与HPV的清除有关。康玲等[26]发现高级别宫颈鳞状上皮内瘤变患者锥切手术术后HPV的含量明显减少甚至消失，阴道菌群趋向于以常见阴道优势菌群为主。黄文娟[27]将84例CIN伴HR-HPV感染行LEEP术后患者分组，实验组予乳酸杆菌活菌胶囊联合干扰素α-2b治疗，对照组单纯使用干扰素，发现实验组术后6个月病毒的清除率和CIN消失率明显高于对照组。E.Palma等[28]发现长期使用乳酸杆菌制剂组HPV清除率和宫颈细胞学异常的消除率较短期使用组高。目前国对于治疗HPV感染及宫颈病变时联合使用乳酸杆菌制剂方面的研究尚处于起步阶段。

5 结 语

全球宫颈癌发生率逐年增加并且表现为年轻化趋势，HPV持续感染是宫颈病变的必要条件，而阴道微环境菌群多样性的增加、乳酸杆菌的缺失等与HPV感染及宫颈病变的发生、发展存在着密切的关系。但阴道菌群失调是HPV持续感染的原因或结果，仍需进一步探索。宫颈病变的发生、发展、转归与阴道微环境之间的关系亦缺乏纵向动态的研究。对于宫颈HPV感染、宫颈病变的患者，可及时了解阴道微环境，改善阴道菌群以期预防宫颈癌的发生。