hr-HPV感染及宫颈病变与阴道乳酸杆菌关系的Meta分析

廉闪闪,刘艳君,杜 蓉

（新疆医科大学第一附属医院妇科，乌鲁木齐 830054）

宫颈癌（Cervical cancer, CC）是妇科常见的恶性肿瘤，世界上每年约有35 万人死于宫颈癌[1-2]。研究发现，高危型人乳头瘤病毒（High-risk human papillo⁃mavirus,hr-HPV）持续感染是宫颈癌及癌前病变的重要原因[3-4]。近年来，关于hr-HPV感染和宫颈病变与阴道乳酸杆菌关系的研究成为热点[5]，但这些研究大多样本量较少，且结论不一致。本研究通过Meta 分析探讨hr-HPV 感染及宫颈病变与阴道乳酸杆菌的关系，以期为宫颈癌的预防及治疗提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 资料来源及检索策略计算机检索Pubmed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方数据库和维普数据库，检索时限为各库建库至2021年7 月，英文检索词：uterine cervical neoplasms、cervi⁃cal cancer、uterine cervical cancer、cervix cancer、uter⁃ine cervical neoplasm、cervical intraepithelial neoplasia、CIN、squamous intraepithelial lesions、SIL、human papil⁃lomavirus、HPV、HPV infection、vaginal microbiota、vag⁃inal microbiome、cervicovaginal microbiome、lactobacil⁃lus crispatus、lactobacillus iners，中文检索词：宫颈癌、宫颈病变、子宫颈上皮内瘤变、子宫颈鳞状上皮内病变、人乳头瘤病毒、HPV、阴道微生物群、乳酸杆菌，并追踪纳入相关文献的参考文献。

1.2 文献资料的选择标准

1.2.1 纳入标准（1）研究设计：研究类型为病例对照研究，有关hr-HPV、子宫颈鳞状上皮内病变（Squamous intraepithelial lesions, SIL）、CC 与阴道乳酸杆菌关系的研究。（2）研究对象：符合hr-HPV 感染、SIL 或CC 的诊断标准。（3）研究分组：HPV 阴性或无宫颈病变为对照组，hr-HPV 感染、SIL 或CC 为病例组。（4）观察指标：卷曲乳酸杆菌（Lactobacillus crispatus）、格氏乳酸杆菌（Lactobacillus gasseri）、惰性乳酸杆菌（Lactobacillus iners）、詹氏乳酸杆菌（Lactobacillus jensenii）。

1.2.2 排除标准（1）文献中仅包含hr-HPV感染、SIL、CC患者，而缺少对照组；（2）鉴定阴道乳酸杆菌时，仅通过显微镜检查区分乳酸杆菌存在和含量的；（3）缺少原始数据，无法从原文中获取所需数据信息；（4）综述性文献；（5）文献质量偏低，即纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-ottawa scale, NOS）评分≤6 分。

1.2.3 定义根据阴道物种组成和相对丰度的差异，将阴道细菌菌落分为5 种菌落状态类型（Community state types，CST）[6]。CST-I:以卷曲乳酸杆菌占优势；CST-II:以格氏乳酸杆菌占优势；CST-III：以惰性乳酸杆菌占优势；CST-IV:乳酸杆菌缺乏，富含严格的厌氧菌种，通常与细菌性阴道病(BV)有关；CST-V:以詹氏乳酸杆菌占优势。

1.3 文献筛选及数据提取由两名检索人员独立筛查文献及提取相关数据，交叉核对，如意见不一致时，双方讨论，必要时与第三名研究者商讨后做出最终意见。

1.4 纳入文献的方法学质量评估使用NOS 量表进行纳入文献的方法学质量评估。若评分结果≥7 分，则质量较高。

1.5 统计学处理采用Revman5.3 进行Mate 分析，Q检验结合I2检验分析异质性。使用Stata 16.0 软件采用Egger’s test 评价发表偏移。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献基本特征及质量评价数据库检测到715 篇文献，符合纳入及排除标准的病例对照研究文献共24 篇，包括17 篇横断面研究、7 篇纵向研究，共计2 556 例。纳入文献的基本特征及质量评价见表1、2。

表2 纳入研究的质量评价

2.2 Meta分析结果

2.2.1 hr-HPV 感染与乳酸杆菌的关系hr-HPV 感染与乳酸杆菌关系的Meta 分析结果显示：hr-HPV 感染与乳酸杆菌占优势的菌落状态（OR=0.68,95%CI：[0.54, 0.86]），尤其是CST-I（OR=0.60,95%CI：[0.44,0.83]）显著相关，与CST-II、CST-III无相关性（表3）。

2.2.2 SIL 与乳酸杆菌的关系SIL 与乳酸杆菌关系的Meta分析结果显示：SIL与乳酸杆菌无相关性（表4）。

表4 SIL与乳酸杆菌的关系的Meta分析结果

2.2.3 CC 与乳酸杆菌占优势的关系CC 与乳酸杆菌关系的Meta 分析结果显示：CC 与乳酸杆菌占优势的菌落状态（OR=0.13,95%CI：[0.05, 0.36]），尤其是CST-I（OR=0.22,95%CI：[0.06, 0.79]）相关，与CST-II、CSTIII无相关性（表5）。

表5 SIL与乳酸杆菌的关系的Meta分析结果

2.3 发表偏倚风险评估采用Egger's test 进行发表偏倚风险评估，结果显示各项研究间P值均大于0.05，表明发表偏倚均较小。

3 讨论

近年来，随着宫颈癌筛查及HPV 疫苗的开展，全球大部分国家宫颈癌发病率和死亡率呈下降趋势，但我国宫颈癌发病率和死亡率呈上升趋势。有研究表明，在没有干预措施的情况下，预计2020－2069 年全球181 个国家将新发宫颈癌病例4 440 万[31]。目前临床上针对宫颈癌尚无有效的靶向药物，因此，寻找更可靠、毒性更小的防治方法迫在眉睫。

本研究通过Meta 分析研究了hr-HPV 感染、SIL、CC 与阴道乳酸杆菌的相关性。结果表明：hr-HPV 感染、CC 与乳酸杆菌，尤其是卷曲乳酸杆菌存在相关性，可能是特异性保护因子。因此，在临床医疗过程中，应采取恰当的治疗方式提高宫颈病变患者阴道内乳酸杆菌水平，尤其是卷曲乳酸杆菌，或许会成为预防宫颈病变的关键措施之一。

本研究存在一定局限性：（1）大多数纳入的文献为横断面研究，不能为因果关系提供最强有力的证据；（2）纳入的研究中仅有5 篇检测到15 例CST-V,未进行Meta 分析；（3）各研究检测乳酸杆菌的方法存在差异，可能导致结果偏倚。

综上，hr-HPV 感染、CC 与乳酸杆菌具有相关性，临床应积极采取相关干预措施以预防和降低hr-HPV感染和宫颈癌的发生。