盐酸安罗替尼单药对广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性

侯继院 祁佩红 王海霞 龚哲 单国用

郑州人民医院1放疗科，2影像科（郑州450003）

目前广泛期小细胞肺癌（ES⁃SCLC）患者的预后较差［1］。尽管铂类联合依托泊苷作为一线方案在ES⁃SCLC 中有较高的缓解率，但大部分患者会在半年左右进展或复发［2］。二线的拓扑替康方案由于疗效的种族差异及较高的血液学毒性，从而限制了其在中国SCLC 患者中的应用［3］。在标准方案治疗失败后，ES⁃SCLC 患者迫切需要有效的治疗药物［4］。

安罗替尼是一种抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂［5］。Ⅱ期临床研究（Alter1202）中证实安罗替尼可以显著改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）［6］。因此，安罗替尼被批准用于ES⁃SCLC 患者的标准三线治疗药物。总体来说，目前抗血管生成药物对ES⁃SCLC 患者的疗效仍存在较大的个体差异。其中，舒尼替尼、索拉菲尼、阿帕替尼和安罗替尼单药在ES⁃SCLC 治疗中的有效率分别为0、6%、18%和5%，总体的有效率相对较低。

因此，本研究旨在探讨安罗替尼在标准方案治疗失败后的ES⁃SCLC 患者中的疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象本研究回顾性选取在郑州人民医院放疗科及肿瘤科收治的SCLC 患者为研究对象。纳入标准：（1）组织学确诊的ES⁃SCLC 患者；（2）患者年龄≥18 岁；（3）东部肿瘤协作组（ECOG）评分0 ~ 2 分；（4）根据实体瘤反应评估标准具有可测量的靶病灶；（5）患者在既往接受标准方案治疗失败后接受安罗替尼单药治疗；（6）患者的肝、肾、造血功能基本正常。排除标准：（1）既往使用过安罗替尼或其他抗血管生成药物治疗；（2）新诊断的或活动期的脑转移；（3）患者同时伴随了其他肿瘤或严重疾病；（4）患者的疗效评估或随访数据不可用。纳入研究共有ES⁃SCLC 患者89 例，平均年龄为（64.04±9.95）岁，男61 例（68.5%），女28 例（31.5%），基线临床资料见表1。本研究已获郑州人民医院医学伦理委员会的批准，所有入组的患者均签署了知情同意书。

表1 根据高血压发生情况的89 例ES⁃SCLC 患者的基线临床资料Tab.1 Baseline characteristics of the 89 patients with ES⁃SCLC according to hypertension status

1.2 治疗方案早餐前口服安罗替尼12 mg，1 次/日，连续服用14 d，停药7 d，每21 天为一个疗程；连续服用直到疾病快速进展或不能耐受的不良反应。

1.3 疗效评价每两个周期或者根据患者实际的临床症状通过影像学的计算机断层扫描（CT）或核磁共振成像（MRI）方法对靶病灶的变化进行评价。根据实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1 版本的规定，患者接受安罗替尼治疗后靶病灶的最佳缩小百分比的结果采用瀑布图的形式进行展示，并以此判断了患者治疗过程中的最佳疗效。安罗替尼的疗效指标分为近期疗效指标和远期疗效指标。（1）近期疗效指标包括客观有效率（ORR）和疾病控制率（DCR），计算均采用患者接受安罗替尼治疗过程中最佳的疗效评估结果进行分析。ORR为患者治疗的最佳疗效中的完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的患者在总体患者中的比例。DCR为患者治疗的最佳疗效中的CR、PR 和疾病稳定（SD）的患者在总体患者中的比例。（2）远期疗效指标包括总生存时间（OS）及无进展生存时间（PFS）。PFS 定义为患者开始接受安罗替尼治疗的日期到出现疾病进展或者死亡的日期，OS 定义为患者开始接受安罗替尼治疗的日期到因任何原因导致死亡的日期。研究最后一次随访日期时尚未出现疾病进展或死亡的，则按照删失数据进行处理。

1.4 安全性评价接受安罗替尼单药治疗过程中出现的药物相关不良反应通过美国国立癌症研究所的常见毒性反应标准（CTCAE v4.02 版本）进行评价。本研究最后一次随访时间为2020年12月28日，所有患者从纳入研究到最后一次随访的中位随访时间为8.5 个月（随访范围为1~20 个月）。

1.5 统计学方法符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，比较行t检验；计数资料以例数和百分数表示，比较行χ2检验。利用Stata 软件绘制Kaplan⁃Meier 曲线展示患者的PFS 和OS 数据。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SCLC 患者近期疗效分析89 例患者接受安罗替尼治疗后未出现完全缓解，部分缓解6例，疾病稳定61 例，疾病进展22 例，ORR 为6.7%（95%CI：2.5% ~ 14.1%），DCR 为75.3%（95%CI：65.0% ~83.8%）。根据靶病灶百分比变化的最佳疗效的瀑布图见图1。典型病例见图2。

图1 89 例接受安罗替尼单药治疗的ES⁃SCLC 患者靶病灶的最佳变化百分比的瀑布图Fig.1 The waterfall plot for the best percentage change in target lesion size of the 89 patients with extensive⁃stage small cell lung cancer who received anlotinib treatment

图2 ES⁃SCLC 患者接受安罗替尼治疗后的靶病灶CT 变化图Fig.2 The CT scan results of the changes for target lesions in one patient with extensive⁃stage small cell lung cancer after treatment with anlotinib

2.2 SCLC 患者远期疗效分析接受安罗替尼单药治疗的89 例ES⁃SCLC 患者的中位PFS 为3.1 个月（95%CI：2.10~4.10）。另外，ECOG 评分为0~1分患者的中位PFS 比评分为2 分患者的中位PFS更长（3.6vs.2.4 个月），差异有统计学意义（χ2=4.113，P= 0.023）。接受安罗替尼单药治疗的患者中位OS 为8.6 个月（95%CI：7.42 ~ 9.78）。OS和PFS 结果见图3。

图3 接受安罗替尼单药治疗的89 例ES⁃SCLC 患者的无进展生存期和总生存期Fig.3 The Progression⁃free survival and Overall survival of the 89 patients with extensive⁃stage small cell lung cancer who received anlotinib treatment

2.3 安全性评价整个治疗期间未观察到5 级不良反应的发生。常见的药物相关不良反应为高血压（34.8%）、手足综合征（30.3%）、疲劳（29.2%）、食欲不振（27.0%）、血液学毒性（21.3%）、高甘油三酯血症（16.9%）、腹泻（15.7%）、体质量减轻（14.6%）、AST/ALT 升高（12.3%）、蛋白尿（11.2%）和低钠血症（10.1%）。大多数不良反应为1~2级。3级以上不良反应有高血压（9.0%）、手足综合征（5.6%）、疲劳（1.1%）、食欲不振（2.2%）、血液学毒性（2.2%）、高甘油三酯血症（1.1%）、AST/ALT 升高（1.1%）和低钠血症（1.1%）。见表2。

表2 89 例ES⁃SCLC 患者接受安罗替尼治疗的不良反应情况Tab.2 Safety profile of the 89 patients with ES⁃SCLC who received anlotinib treatment 例（%）

3 讨论

铂类联合依托泊苷方案一直是SCLC 患者的标准一线治疗方案。尽管该方案有效率较高，但仍然有较多的患者不可避免出现进展或复发［7］。在二线治疗中，拓扑替康是唯一批准用于治疗ES⁃SCLC 患者的药物，研究［8］表明拓扑替康方案在临床上有一定的缓解率，并在一定程度上提高了患者的预后。然而，对于标准方案治疗失败的患者，三线及以上的治疗疗效相对有限。安罗替尼能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR 和c⁃Kit 等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用［9-10］。因此，安罗替尼在肺癌和软组织肉瘤等癌种中展示出较好的疗效［11］。

本研究中接受安罗替尼治疗的89 例ES⁃SCLC患者的ORR 为6.7%，DCR 为75.42%，中位PFS 为3.1 个月。PFS 的结果略差于ALTER1202 的Ⅱ期临床研究的结果（安罗替尼组ORR 为4.9%，DCR为71.6%，中位PFS 为4.1 个月），推测可能的原因是：ALTER1202 是前瞻性临床研究，本研究是回顾性研究。本研究中患者的依从性相对较差。这在其他回顾性研究中也得到证实［12］。另一方面，本研究中ECOG 评分为2 分的患者比例远高于ALTER1202 研究中2 分患者的比例（42.7%vs.4.9%）。研究表明ECOG 评分越高，预后越差［13］。此外，本研究的Cox 回归分析结果也显示，ECOG评分为2 的患者PFS 较差，这与之前的研究结果基本一致［14］。由于随访时间相对较长，本研究还进行了总生存期的分析，接受安罗替尼治疗的89 例ES⁃SCLC 患者的中位OS 为8.6 个月，比ALTER1202临床研究的中位OS 更长（中位OS 为7.3 个月）。可能是最近陆续有免疫抑制剂药物逐渐获批上市。其中，PD⁃1 抑制剂可以在后线治疗中为ES⁃SCLC患者进一步带来生存获益［15］。因此，患者接受安罗替尼治疗进展后仍然有机会接受这些免疫治疗药物，从而提高了患者的总生存期。

安全性评价方面，本研究结果表明高血压是安罗替尼治疗中最常见的不良反应，这和既往的回顾性研究的结果基本一致［16］。此外，其他不良反应包括手足综合征、疲劳、食欲不振、血液毒性和高甘油三酯血症，研究未发现新的非预期的不良反应。这说明安罗替尼12 mg 的剂量在SCLC 患者中具有较好的安全性。然而，需要注意的是本研究中的总体不良反应的发生率低于ALTER1202研究，可能的原因是相对于前瞻性临床研究，回顾性研究中患者的不良反应记录相对较差。

当然，本研究也存在一定的局限性。首先，样本量相对较小，只有89 例ES⁃SCLC 患者纳入到分析中，结论仍需要在更大的样本量中进行评估。其次，本研究为回顾性分析，有一些偏倚不可避免。还有，本研究并未设置对照组，安罗替尼在ES⁃SCLC 患者中确切的疗效尚需要对照研究进一步确认。总之，后续尚需要进一步开展前瞻性随机对照临床研究进一步评估高血压不良反应是否可以成为预测安罗替尼预后的生物标志物。