美托洛尔治疗慢性心力衰竭患者血药浓度与心功能恢复的相关性

陈夏剑 杨程堰

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)发病率高、预后差，一般通过药物治疗[1]。美托洛尔是CHF常用治疗药物，属于选择性β1受体阻滞剂，能使心室舒张期充盈时间延长，也可增加β肾上腺素受体，抑制交感神经活性，使冠脉血流量增加，从而改善心肌耗氧量和心率[2]。研究表明，一些CHF患者在经过可耐受的最大剂量β受体拮抗药治疗后，能有效恢复心功能，而且维持时间较长[3]。目前，CHF患者美托洛尔的使用剂量尚存争议，大剂量美托洛尔虽然效果较好，但会增加对患者脏器的压力，而小剂量则效果有限[4]。此外，还有研究表明，血药浓度与药物治疗效果存在紧密联系[5]。美托洛尔通常以口服形式给药，在体内吸收具有迅速、完全的特点，一般通过肝脏代谢代谢，因个体差异存在，不同患者在服用美托洛尔后血药浓度也有较大差异，可能是影响治疗效果的关键原因[6]。但目前尚无研究分析美托洛尔的血药浓度对CHF患者的影响，为验证研究假设，本研究将重点分析美托洛尔治疗CHF患者血药浓度与心功能恢复的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究的实施获得医院伦理委员会审核批准，选择2018年1月至2020年12月南通大学附属海安医院拟应用美托洛尔治疗的CHF患者100例，其中，男55例，女45例；年龄42～74岁，平均年龄(58.26±4.39)岁；体重指数18.12～24.98 kg/m2，平均体重指数(21.89±0.55)kg/m2；病因：冠心病39例，高血压性心脏病36例，扩张型心肌病19例，风心病6例。患者与家属均知情此次研究，并签署研究知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 (1)纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[7]中CHF诊断标准；②有乏力、呼吸困难等症状；③左心室射血分数≤40%；④美国纽约心脏病学会分级(New York Heart Association，NYHA)[8]为Ⅱ或Ⅲ级；⑤服用美托洛尔片治疗。(2)排除标准：①合并急性心肌炎、急性心肌梗死；②合并免疫系统疾病；③心率<50次/min；④低血压(收缩压<90 mm Hg，舒张压<60 mm Hg)；⑤植入起搏器或心脏手术史；肝、肾功能异常。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法:琥珀酸美托洛尔(AstraZeneca AB，规格：23.75 mg)，初始剂量为11.87～23.75 mg/次，1次/d，口服，后逐渐增加至190 mg/次，1次/d，口服，共治疗3个月。

1.3.2 血药浓度测定方法:美托洛尔剂量达最大耐受剂量持续1周，于下一次服药24 h后，采集5 ml静脉血于EDTA抗凝管，低温离心机(美国赛默飞，Micro 17)3 000 r/min(离心半径15 cm)离心10 min，收集上层血浆，置于-80℃冰箱待用，用二元液相色谱系统(美国安捷伦科技有限公司，Agilent 1290 UPLC)，以高效液相色谱质谱法测定美托洛尔血药浓度。

1.3.3 心功能恢复评估方法及分组方法:治疗3个月后，评估心功能恢复情况，心功能恢复至NYHAⅠ级：体力活动不受限，日常活动不引起过度的乏力、呼吸困难或心悸。心功能恢复至NYHAⅠ级患者纳入心功能恢复组，未恢复至NYHAⅠ级患者纳入心功能未恢复组。

2 结果

2.1 心功能恢复情况 治疗3个月后，评估心功能恢复情况发现，100例患者中心功能恢复28例(28.00%)，心功能未恢复72例(72.00%)。

2.2 不同心功能恢复情况患者基线资料和血药浓度比较 心功能未恢复患者血药浓度低于恢复患者，差异有统计学意义(P<0.05)；其余资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 不同心功能恢复情况患者基线资料和血药浓度比较

2.3 CHF患者血药浓度与心功能恢复关系的Logistic回归分析

2.3.1 单项Logistic回归分析:将血药浓度作为自变量(为连续变量)，将CHF患者心功能恢复情况作为因变量(1=心功能未恢复，0=心功能恢复)，经单项Logistic回归分析检验，结果显示，CHF患者美托洛尔治疗后血药浓度可能与患者心功能恢复情况有关，血药浓度低可能是患者心功能未恢复的影响因子(OR>1，P<0.05)。见表2。

表2 CHF患者血药浓度与心功能恢复关系的单项Logistic回归分析结果

2.3.2 多元Logistic回归分析:将基线资料中所得结果P值放宽至<0.2，纳入符合条件的资料“性别(1=男性，0=女性)、年龄(连续变量)、体重指数(连续变量)、血药浓度(连续变量)”，同时纳入作为自变量，将CHF患者心功能恢复情况作为因变量(1=心功能未恢复，0=心功能恢复)，建立多元Logistic回归模型，结果显示，性别、血药浓度与CHF患者美托洛尔治疗后心功能恢复情况有关，男性、血药浓度低可能是CHF患者美托洛尔治疗后心功能未恢复的影响因子(OR>1，P<0.05)。见表3。

表3 CHF患者血药浓度与心功能恢复关系的多元回归分析

3 讨论

CHF患者预后差，病死率高，治疗现状不佳。心肌重塑是CHF主要病因，由于基础心脏疾病造成一定的心肌损伤，患者体内去甲肾上腺素、血管紧张素等细胞因子增加，可进一步加重心肌重塑，促进疾病进展，导致心功能降低。因此，应用肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂以控制心肌重塑，对改善CHF病情，恢复心功能具有重要作用[9]。β受体阻滞剂是CHF一线药物，也是常用的肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂，其中，美托洛尔应用广泛。

美托洛尔是内源性交感活性肾上腺素受体阻滞剂，能抑制β受体抑制肾素分泌，减小周围血管阻力，从而降低CHF患者心率[10]；通过抑制中枢神经的β受体，可有效减轻外周交感神经压力，从而调节血压[11]；美托洛尔具有较高的心脏选择性功能，能缓解儿茶酚胺对心肌的损伤，抑制心肌收缩，降低心肌耗氧量，从而改善左心室功能[12]；而且，美托洛尔能减缓脂肪分解，减少游离脂肪酸，从而缓解血氧不足[13]。因此，美托洛尔对CHF患者具有一定的治疗效果，利于患者心功能恢复。有研究表明，β受体阻滞剂血药浓度对治疗效果较为重要，血药浓度低谷期可能会影响药效，导致重要的β受体阻断功能减弱或丧失[14]。同时，有研究表明，口服美托洛尔存在很大的个体差异，其血药浓度个体差异可相差20倍以上[15]。不同个体服用相同剂量的美托洛尔后，可能受血药浓度的影响，获得的治疗效果不同。由此推测，美托洛尔治疗CHF患者血药浓度与心功能恢复可能存在联系。

本研究结果显示，心功能恢复患者血药浓度高于未恢复患者，初步表明，血药浓度或可与心功能恢复有关。进一步做回归分析结果显示，血药浓度低可能与CHF患者美托洛尔治疗后心功能未恢复有关，是心功能未恢复的影响因素，证实了美托洛尔的血药浓度会影响CHF患者心功能恢复情况。分析原因为：研究表明，长期持续使用β受体阻滞剂治疗CHF可促进心功能恢复[16]。在药物体内过程中，血液中的药物具有较为重要的作用，药物通过血液循环分布扩散至全身，到达靶脏器以发挥治疗作用[17]。当体内药物分布平衡，靶位药物浓度和血药浓度的比值则是恒定的，因而血药浓度可体现靶位药物浓度[18]。可见，美托洛尔血药浓度越低，则美托洛尔β受体阻滞能力越低，对心脏的作用效果相对更低，可直接削弱促进心脏功能恢复的效果[19]。本研究还发现，性别可能是CHF患者美托洛尔治疗后心功能未恢复的影响因子，可能与性别可通过影响美托洛尔血药浓度来间接影响心功能的恢复有关。简单分析可能的原因：相对于男性，女性P450酶活性更低，药物代谢相对较慢，因而血液内药物浓度更高[20]。除性别外，年龄、体重指数也被证实可影响药物的血药浓度，这是因为年龄大的患者由于器官功能的衰退，造成机体内环境的变化，延长药物半衰期，影响药物的吸收、分布、代谢、排泄。体重指数高的患者体内由于药物分布的影响，药物的表观分布容积相对更大，半衰期相对延长，影响血药浓度。

综上所述，不同的CHF患者服用美托洛尔后血药浓度不一，治疗后得到的心功能恢复效果不一致，血药浓度低会影响美托洛尔治疗CHF患者心功能恢复。