腹膜透析相关腹膜炎患者万古霉素血药浓度监测结果分析

蔡 乐，张庆涛，谢大洋，王 宏，曹雪莹，黄 静，朱 曼，周建辉（.解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京00853；.解放军总医院第一医学中心肾脏病医学部，北京 00853）

腹膜透析（腹透）是终末期肾脏病患者的主要替代治疗方式之一。腹透相关腹膜炎是腹透常见且严重的并发症，是腹透技术失败和转至长期血液透析的主要原因[1]。腹透相关腹膜炎的初始经验性治疗通常使用万古霉素或第一代头孢菌素覆盖革兰阳性菌，随着甲氧西林耐药菌比例的升高，在部分腹透中心万古霉素成为经验性覆盖革兰阳性菌的首选[2-3]。国际腹透协会（ISPD）以及我国腹透相关感染的防治指南均建议，万古霉素间断腹腔给药方案为15～30 mg·kg-1，每5～7 d给药一次，使血药浓度维持在15 μg·mL-1以上，若低于15 μg·mL-1，应追加1次剂量[2,4]。由于指南中万古霉素给药方案推荐的剂量和频次范围较宽泛，临床不易把握给药剂量与频次，给临床用药带来一定的困难。为此本研究回顾性分析了我院第一医学中心2015年1月- 2020年12月腹透相关腹膜炎住院患者的万古霉素治疗方案与血药浓度监测情况及特点，为临床合理使用万古霉素治疗腹透相关腹膜炎提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

采用回顾性分析方法，收集2015年1月- 2020年12月我院第一医学中心收治的诊断为腹透相关腹膜炎使用万古霉素并在住院期间监测万古霉素血药浓度的患者信息。万古霉素血药浓度分析的纳入标准[5-6]：①腹腔给予万古霉素留腹治疗；②治疗过程中监测万古霉素血药浓度≥1次；③万古霉素血样采集时间与前次万古霉素留腹治疗时间间隔≥24 h。排除标准：①万古霉素静脉给药；②万古霉素血样采集时间与前次万古霉素留腹治疗时间间隔＜ 24 h。

1.2 临床资料收集

收集患者基本资料，包括：性别、年龄、体重、肾小球滤过率（eGFR，以CKD-EPI公式计算）、每日尿量、万古霉素给药方案（给药途径、剂量、给药频次）、血药浓度监测时间与结果、病原菌情况及预后等。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行数据处理。对监测万古霉素血药浓度的腹透相关腹膜炎患者的一般情况、万古霉素给药方案、给药间隔进行统计分析。以万古霉素血药浓度＞ 15 μg·mL-1设定为血药浓度达标，计算样本血药浓度达标率。计量资料以均数±标准差表示，计数资料采用χ2检验，万古霉素多次给药后的血药浓度比较采用混合效应模型分析；以P＜ 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料

本研究共纳入24例患者的63例次万古霉素血药浓度进行分析，男性13例，女性11例；年龄30～76岁，平均年龄（53.4±14.9）岁；体重40～116 kg，平均体重（67.9±17.2）kg，详见表1。19例患者进行多次监测，平均每例患者监测2.6次。

表1 患者基本资料及首剂血药浓度监测结果Tab 1 Basic characteristics of the patients and blood concentration results after first administration of vancomycin

治疗过程中共计使用万古霉素98次，其中95.9%（94/98）的给药方案为万古霉素腹腔给药1 g·次-1（以公斤体重剂量计算为8.6～25.0 mg·kg-1·次-1），以1.5 g·次-1腹腔给药2次，以0.5 g·次-1和2 g·次-1腹腔给药各1次。万古霉素给药间隔参考血药浓度监测结果调整，给药间隔1～9 d不等，其中以间隔3～4 d给药一次为主（77.0%）。

2.2 万古霉素血药浓度监测结果分析

万古霉素血药浓度监测结果的浓度范围为5.6 ～28.0 μg·mL-1，平均浓度（15.2±5.0）μg·mL-1，血药浓度＞ 15 μg·mL-1的比例为47.6%（30/63）。初始给药7 d内共监测万古霉素血药浓度31次，平均浓度（12.7±4.3）μg·mL-1，血药浓度＞ 15 μg·mL-1的比例为29.0%（9/31）；治疗7 d后共监测血药浓度32次，平均浓度（17.6±4.4）μg·mL-1，血药浓度＞ 15 μg·mL-1的比例为65.6%（21/32），初始给药7 d内监测与7 d后监测的血药浓度达标率存在显著性差异（P＜ 0.01）。

2.2.1 万古霉素首次给药后的血药浓度分布对21例首剂给药后监测万古霉素浓度的患者进行分析，患者的用药方案均为万古霉素1 g腹腔给药，首次血药浓度监测结果的均值为（11.0±3.2）μg·mL-1，血药浓度＜ 15 μg·mL-1的比例为85.7%（18/21），且＜ 10 μg·mL-1的比例为38.1%（8/21）。按公斤体重剂量计算，剂量＜ 15 mg·kg-1的患者，首次血药浓度监测结果均＜ 15 μg·mL-1（n= 9）；剂量＞ 15 mg·kg-1的患者，首次血药浓度＜ 15 μg·mL-1的比例为75.0%（9/12）。首剂给药后第2天监测，血药浓度均＞ 10 μg·mL-1，但血药浓度＜ 15 μg·mL-1的比例为71.4%（5/7）。66.7%（14/21）的患者首次监测在首剂给药后3～4 d，仅1例患者血药浓度＞ 15 μg·mL-1（见表2）。

表2 21例次万古霉素首次给药后的血药浓度分布Tab 2 Distribution of 21 cases of blood concentration after first administration of vancomycin in different patients

2.2.2 万古霉素多次给药后的血药浓度分布由表3可见，万古霉素前三剂给药后血药浓度均值依次升高，第3次给药后的平均浓度与首次和第2次给药后的浓度存在显著性差异（P＜ 0.01）。随着给药次数的增多，血药浓度＞ 15 μg·mL-1的比例提高，给药≥3次后监测血药浓度＞ 20 μg·mL-1的比例为25.0%（7/28）。8例次血药浓度监测结果＞ 20 μg·mL-1，其中87.5%（7/8）发生在第3次给药后。

表3 万古霉素多次给药后的血药浓度分布Tab 3 Distribution of blood concentrations after repeated administration of vancomycin

3 讨论

3.1 万古霉素首剂给药后血药浓度达标率偏低

间断留腹给予抗菌药物是治疗腹透相关腹膜炎较常使用的给药方法。腹腔给药可使抗菌药在留腹期间维持较高的药物浓度，同时留腹期间有相当比例的抗菌药物可进入体循环，例如万古霉素腹腔给药的生物利用度可达50%～90%[7-8]。其后将含抗菌药物的腹透液排出体外，更换为不含抗菌药物的腹透液，在给药间期体内的抗菌药物将重新分布于腹腔，因此需维持适当的血药浓度以保证重新分布于腹腔的抗菌药物可以继续发挥治疗作用。

ISPD及我国腹透相关感染的防治指南提出，万古霉素血药浓度应维持在15 μg·mL-1以上，因此本研究以万古霉素血药浓度＞ 15 μg·mL-1设定为血药浓度达标。本研究发现，21例首剂使用万古霉素1 g留腹治疗的患者，首次监测血药浓度的达标率为14.3%，首剂给药后3～4 d监测血药浓度的达标率仅为7.1%。杭永付等[6]报道在腹透相关腹膜炎中万古霉素首剂给药后3～5 d血药浓度达标率仅为2.4%，提示临床中存在首剂给药后血药浓度偏低的问题。本研究发现，首剂剂量＜ 15 mg·kg-1的患者（未按指南推荐方案给药），首次血药浓度结果均未达标（n= 9）；剂量＞15 mg·kg-1的患者（符合指南推荐剂量），首次血药浓度达标率略有提高（25.0%，3/12）。一项研究对48例腹透相关腹膜炎患者腹腔给予万古霉素约30 mg·kg-1，第5天监测万古霉素血药浓度，98%的患者血药浓度＞ 12 μg·mL-1[8]。本研究中初始给药剂量为8.6～25.0 mg·kg-1，为ISPD推荐方案（15～30 mg·kg-1）的下限或更低，提示首次监测万古霉素血药浓度达标率低可能与初始给药剂量偏低有关。血药浓度随给药时间的延长而降低，首剂给药后第2天监测，血药浓度达标率为28.6%（2/7）；首剂给药后第3～4 d监测，血药浓度达标率为7.1%（1/14）。因此，本研究提示给予1 g（约15 mg·kg-1）万古霉素留腹，每5～7 d给药一次易导致治疗初期万古霉素血药浓度偏低，应考虑在首剂治疗时给予更高的负荷剂量；若首剂给予1 g万古霉素留腹治疗时，建议给药后48 h即监测血药浓度，如低于15 μg·mL-1应追加1次剂量。

3.2 万古霉素多次给药后存在蓄积风险

万古霉素在体内基本不代谢，正常人群给药剂量的90%以原形经肾脏清除，肾功能正常时半衰期为4 ～6 h；腹透患者肾功能严重受损，而腹透并不能有效清除万古霉素，有报道腹透患者的万古霉素半衰期为2.75～7.50 d[7,9]。药物浓度需经3～5个半衰期后基本达稳态，因此估算腹透患者使用万古霉素需1～3 w药物浓度达到稳态。本研究发现，前三剂给药后万古霉素平均血药浓度呈依次升高趋势，血药浓度达标率逐渐提高，存在显著性差异，这可能与血药浓度尚未达稳态相关。第3次给药后的平均浓度与第4次和第5次及其以后的浓度未见明显差异，这可能与治疗后期延长了万古霉素的给药间隔、血药浓度已达稳态以及腹膜炎好转后腹膜通透性降低导致万古霉素腹腔给药的生物利用度下降等因素相关。本研究发现部分患者血药浓度＞ 20 μg·mL-1，87.5%（7/8）发生在第3次给药后，而过高的万古霉素血药浓度可增加肾毒性，可能加速腹透患者的残余肾功能下降。因此，在多次给药后仍需动态监测万古霉素血药浓度，尤其是给药3次后应注意血药浓度过高的风险，必要时应延长万古霉素的给药间隔或减少给药剂量。

3.3 万古霉素血药浓度监测的意义

Mulhern等[10]在31例革兰阳性菌腹透相关腹膜炎中发现，腹膜炎复发的风险增加与初始7 d内万古霉素血药谷浓度＜ 9 μg·mL-1或万古霉素4 w内的平均谷浓度＜ 12 μg·mL-1有关。但也有研究未发现万古霉素血药浓度与腹透相关腹膜炎治愈率及复发等临床结局相关[5,11]。中国万古霉素治疗药物监测指南建议，万古霉素血药谷浓度应维持在10 μg·mL-1以上，以避免耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药[12]，而万古霉素血药谷浓度越高其肾毒性发生风险越高，因此万古霉素血药浓度应维持于较窄的治疗范围内。由于腹透相关腹膜炎患者使用万古霉素可能受到给药剂量、给药频次、留腹时间、腹膜通透性、残肾功能、透析模式和剂量、采血时间等多种因素的影响，万古霉素血药浓度存在较大的个体差异，因此对于腹透患者监测万古霉素血药浓度有助于提高患者个体化用药水平。

本研究也存在一定的局限性：1）本研究收集的是单中心小样本资料；2）由于多数使用万古霉素治疗革兰阳性菌病例治疗有效，本研究未对血药浓度与有效性关系进行探讨。目前腹透患者中腹腔给予万古霉素的药动学及血药浓度监测研究较少，且多为小样本研究，对于腹透相关腹膜炎患者万古霉素推荐的血药浓度范围以及如何通过万古霉素血药浓度监测优化治疗仍有待进一步的研究。

综上所述，在腹透相关腹膜炎患者中万古霉素血药浓度存在较大的个体差异。首剂给予万古霉素1 g留腹治疗3～4 d易出现血药浓度不达标的问题，应考虑首剂给予更高的负荷剂量或缩短首剂与第二剂的给药间隔；而万古霉素经多次给药后可能存在蓄积的风险，应动态监测血药浓度，必要时延长给药间隔或减少剂量。通过血药浓度监测，有助于优化万古霉素的个体化治疗，保障临床用药安全有效。