β肾上腺素能受体阻滞剂在非心脏手术围术期的应用研究进展及指南变迁

赵梦林 徐伟仙 徐媛 祖凌云

100191 北京大学第三医院心内科 血管医学研究所 卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室 分子心血管教育部重点实验室 心血管受体研究北京市重点实验室

随着人口老龄化加剧和医疗技术发展，行非心脏手术的患者数量逐年递增。手术应激可激活交感神经、诱发氧的供需失衡进而引起血压升高、心律失常、心肌损伤，甚至诱发心肌梗死或心力衰竭，因此，心血管事件是外科手术患者出现并发症和死亡的主要原因之一。β肾上腺素能受体阻滞剂(β受体阻滞剂)可降低交感神经活性及心肌耗氧量，常作为一种预防围术期心血管事件的方法应用于临床。但越来越多的证据表明β受体阻滞剂在非心脏手术围术期的使用存在一定风险。本文将从β受体阻滞剂在非心脏手术围术期的应用研究进展及指南变迁进行分析。

1 β受体阻滞剂在围术期的保护机制

减轻手术应激对循环系统的损伤是β受体阻滞剂降低围术期心血管事件的理论基础，其主要机制如下：(1)改善能量供需失衡：β受体阻滞剂通过降低心率及心肌收缩力、抑制脂肪分解等作用降低心脏氧耗、并通过增加舒张期冠状动脉血流灌注时间改善氧的供需失衡；同时，其抗交感神经作用还可以降低心室颤动等恶性心律失常的发生率；(2)减轻心肌毒性：β受体阻滞剂可减轻β2受体介导的心肌毒性，改变细胞基因表达和受体活性、抑制心肌细胞凋亡；(3)抗炎：β受体阻滞剂通过抑制白细胞趋化、单核细胞活化、自由基产生等作用降低心肌细胞内及循环系统中的炎症因子水平，还可通过影响基质金属蛋白酶活性、生长因子释放等过程限制炎症反应的激活，这种抗炎作用有助于稳定粥样硬化斑块。此外，血压降低减轻了血流对动脉内膜的剪切力，进一步稳定斑块。

2 围术期应用β受体阻滞剂的相关研究

Mangano和Poldermans等分别在1996和1999年进行的随机对照试验结果均显示：β受体阻滞剂可减少非心脏手术围术期心脏不良事件发生率及远期死亡率。上述两项研究结果的公布使得β受体阻滞剂逐渐开始成为一种预防围术期心血管并发症的干预措施，但在后期均被证实存在严重的选择偏倚，因此结论无效。

但随着更多研究结果的公布，β受体阻滞剂的心脏保护作用逐渐受到质疑。1999年Zaugg等[1]在老年患者进行的研究结果显示，虽然围术期应用β受体阻滞剂可稳定患者的血流动力学指标，但并不降低循环系统中儿茶酚胺的水平。Lindenauer等[2]于2005年公布的大型队列研究结果显示：围术期应用β受体阻滞剂与高危患者(修正的心脏风险指数≥2)的死亡率降低相关，但增加低危患者(修正的心脏风险指数评分≤1)的死亡率。基于以上数据，2006年美国心脏病学会(ACC)和美国心脏协会(AHA)非心脏手术围术期管理指南建议有选择性地在围术期使用β受体阻滞剂。

2008年公布的围手术期缺血评估(perioperative ischemic evaluation，POISE)试验[3]是第一个有足够效力评价围术期应用β受体阻滞剂有效性和安全性的研究。结果显示：试验组术后30 d内的非致死性心肌梗死、血运重建和心房颤动的发生率明显减低，但脑卒中、严重心动过缓发生率及总死亡率更高，从而抵消了β受体阻滞剂治疗对于主要终点的获益。该研究表明在术前短期内启动固定剂量的β受体阻滞剂存在风险。BBSA[4]和MaVS[5]2项多中心随机对照试验的结果则显示β受体阻滞剂并未降低非心脏手术患者的围术期心血管事件发生率。2014年公布的一项包含11项随机对照研究的荟萃分析[6]结果显示：术前应用β受体阻滞剂可降低27%的非致死性心肌梗死发生率，但增加73%的脑卒中及51%的低血压风险。上述研究结果的公布也使得指南对β受体阻滞剂在围术期的应用建议变得更加谨慎。

3 研究结果的影响因素

围术期相关个体差异、β受体阻滞剂的种类、剂量及启用时间等不同均会影响患者结局。

3.1 个体差异

合并多种心脏危险因素的高危患者使用β受体阻滞剂获益更显著。London等[7]的回顾性研究结果显示，对于修订的心脏风险指数≥2的血管外科手术患者，围手术期使用β受体阻滞剂与较低的30 d内全因死亡率具有相关性。值得一提的是，高血压患者由于血管僵硬度增加及器官血流自动调节阈值上调，对血压波动更敏感、风险增加。一项回顾性研究结果显示[8]：降压方案中包含β受体阻滞剂的高血压患者外科手术围术期30 d内主要心血管事件发生率和死亡率分别为1.32%和1.93%，而其他药物治疗方案者分别为0.84%和1.32%(P<0.001)，提示单纯性高血压患者在围术期使用β受体阻滞剂进行降压治疗可能会增加心脏风险和全因死亡率。

3.2 手术特性

(1)手术类型：目前β受体阻滞剂的心脏保护作用在高危手术中证据最多。这可能是由于该类型手术过程中血流动力学不稳定的风险最高，相比与其他手术类型的患者循环稳定可使其得到更多获益。

(2)术中失血量：正常情况下，当疼痛、失血等应激刺激出现时，机体通过一系列反射调节增加心排血量以保证各器官的血液供应及能量需求，β受体阻滞剂限制应激时心排血量增加，导致血流灌注不足进而出现器官功能下降，该风险可随着术中失血及失液量的增加而明显升高。Le Manach等[9]的研究评价了腹主动脉重建术术中出血量对β受体阻滞剂作用效果的影响。结果显示：当出血量在正常范围内(输血量在1 250 ml以内)时，β受体阻滞剂与术后心肌梗死及心肌损伤发生率下降显著相关，但当出血量增加(输血量1 250～2 500 ml)或合并大出血(输血量2 500 ml以上)时，β受体阻滞剂将明显增加患者多器官功能障碍及死亡风险。

3.3 药物种类

β受体阻滞剂的种类也是影响研究结果的重要因素。短效制剂停药后消除快，可以最大限度降低心动过缓、低血压、心力衰竭等风险，因此比长效制剂在围术期应用方面更具优势。艾司洛尔是一种超短效高选择性β1受体阻滞剂，有研究显示[10]：术中持续输注艾司洛尔可有效预防老年胃肠肿瘤患者气管插管、手术和拔管过程中的循环不稳定及围手术期心血管不良事件的发生。

3.4 启用时间

β受体阻滞剂的启用时间也影响最终结局。Chen等[11]的荟萃分析结果显示，糖尿病患者术前≥30 d启用β受体阻滞剂与患者院内及30 d死亡风险降低相关。Bouri等[12]在2013年发表的荟萃分析也显示：在术前临时启用β受体阻滞剂将增加27%的死亡率。可能的原因主要有：(1)较短的时间窗无法使β受体阻滞剂滴定至有效剂量。(2)β受体阻滞剂的短期和长期效果不同。因此，只有当围手术期需严格控制心室率及血压的情况时才考虑术前启用β受体阻滞剂，不建议在无适应证的情况下进行“经验性”用药。表1比较了非心脏外科手术围术期应用β受体阻滞剂的相关研究中所应用β受体阻滞剂的种类、剂量和启用时间等。

表1 β受体阻滞剂在围术期应用的相关临床研究

3.5 撤药反应

长期应用β受体阻滞剂后骤然停药会导致交感神经活动性增强引起血压及心率增加，甚至诱发高血压急症和急性冠脉综合征。一项大型观察性研究[13]表明，对于既往长期应用β受体阻滞剂的患者，术前临时停药会增加远期死亡率，而围术期维持原剂量可以降低死亡率。

4 目前指南对β受体阻滞剂在围术期的使用建议

国外指南均针对外科手术前β受体阻滞剂应用提出相应的建议(表2)，2014年的ACC/AHA[14]和欧洲心脏病学会/欧洲麻醉学学会(ESC/ESA)[15]指南针对非心脏手术患者围手术期β受体阻滞剂治疗的意见类似：长期服用β受体阻滞剂的患者在围术期应继续使用；拟行高危手术同时心血管事件高危患者可考虑在术前启用β受体阻滞剂，但启用时间应>1 d，阿替洛尔或比索洛尔为首选类型；同时，围术期应注意密切监测患者病情变化。2016年加拿大心血管协会(CCS)指南[16]也不推荐在非心脏手术前24 h内启用β受体阻滞剂，但长期用药患者如血流动力学稳定，围术期应继续应用并根据患者循环变化情况及时调整剂量(表2)。

表2 目前指南对β受体阻滞剂的应用建议

5 小结

总体而言，患者在围术期应用β受体阻滞剂的临床结局受多种因素影响，部分患者可能无法从中获益。外科手术前应严格明确药物适应证、权衡患者启用β受体阻滞剂治疗的必要性，评价患者心脏及手术风险、合并症情况，根据围术期循环系统情况谨慎选择药物种类、剂量、给药途径，针对患者的情况采用个体化治疗方案[17-18]。

利益冲突：无