播散性荚膜组织胞浆菌感染继发噬血细胞综合征1例

吕小林，汪丁枝，呙 阳，陈国安

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）是由多种因素引起的淋巴细胞、组织细胞非恶性过度活化、增殖，并分泌大量炎性因子，进而引起机体一种严重的炎症反应，临床分为原发性HPS和获得性HPS[1]。原发性HPS常见于儿童，继发性HPS以成人居多。感染、风湿性疾病、肿瘤等是引起继发性HPS常见原因。HPS患者若未及时干预，病死率极高[2]。荚膜组织胞浆菌（Histoplasma capsulatum）是一种嗜潮湿环境的双相真菌，具有一定的侵袭性，引起组织胞浆菌病（histoplasmosis），临床常见局灶性感染和播散性感染，荚膜组织胞浆菌感染机体后临床表现无明显特异性，极易漏诊、误诊[3]。由荚膜组织胞浆菌感染引起的HPS极为少见，现就我院诊治的1例该病患者资料报道如下，以期引起临床重识。

1 临床资料

患者男，27岁。于2018年9月无明显诱因出现畏寒发热，体温多在38.0～39.0℃，最高达40.5℃，伴全身肌肉酸痛、乏力，多次就诊于外院，拟诊断发热，予抗感染、补液等治疗，效果不佳，仍有反复发热等症状，遂2018年10月20日来我院诊治。入院查体：体温38℃，脉搏124次/min，呼吸21次/ min，血压118/70 mmHg，皮肤、巩膜轻度黄染，心律齐，无杂音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，腹饱满，无腹壁静脉曲张，腹肌软，全腹轻压痛，无反跳痛，肝脏平脐，脾肋下未触及，移动性浊音阳性，肠鸣音正常，双下肢轻度水肿。既往乙型肝炎病史8年，否认糖尿病病史，否认药物过敏史，近期无海鲜食用史。实验室检查：血常规，白细胞 3.45×109/L、红细胞 3.25×1012/L、血红蛋白87 g/L、血小板32×109/L，凝血酶原时间15.3 s、部分凝血活酶时间32.3 s、凝血酶时间13.6 s、纤维蛋白原3.6 g/L、D-二聚体 2.27 mg/L，血液生化，丙氨酸转氨酶98.6 U/L、天冬氨酸转氨酶 32.3 U/ L、总蛋白53.0 g/L、白蛋白24.0/L、总胆红素 55.2 μmol/L、直接胆红素38.5 μmol/L、γ谷氨酰转肽酶 100 U/L、碱性磷酸酶119.2 U/L、肌酐46.6 μmol/L、乳酸脱氢酶468 U/L、磷酸肌酸激酶49 U/L、磷酸肌酸激酶同工酶38/L、C反应蛋白88.0 mg/L、降钙素原4.53 ng/L、铁蛋白 1 900.0μg/L，HBV-DNA、HCV-RNA、CMV-DNA、EBDNA均为阴性，抗双链DNA抗体筛查、ANA谱（11项）、抗结核抗体均为阴性，真菌半乳甘露聚糖试验（GM试验）阴性，TNFα 125 ng/L；细菌、真菌多次培养均为阴性；白细胞介素因子、真菌（1,3）-β-D葡聚糖（GS）结果见表1；骨髓细胞学提示吞噬性组织细胞占3%（见图1）、荚膜组织胞浆菌感染；HPS基因突变检测（15个相关基因）均为阴性；影像学检查，胸、腹部CT示两肺下叶感染、脾肿大、腹膜后及肠系膜区少许淋巴结肿大（2.2 cm×2.6 cm）；PET/CT示纵隔、肝门区及腹膜后多发淋巴结影，肝脏、脾脏体积增大，两肺下叶纤维灶。综合所有检查及患者体症诊断为获得性HPS、荚膜组织胞浆菌感染。入院初期根据患者体征予左氧氟沙星、美罗培南及替考拉宁抗感染，并补充人血白蛋白、利尿、护肝等对症支持治疗；确诊荚膜组织胞浆菌后再予头孢哌酮-舒巴坦抗细菌感染同时予卡泊芬净及两性霉素B脂质体抗真菌治疗，1周后患者病情出现好转，但仍存在神志淡漠、发热、头痛、胀痛等症状，复查结果示噬血相关指标呈上升趋势，临床考虑HPS未得到控制，予实施DEP方案治疗（脂质体阿霉素40 mg 1次/d；依托泊苷90 mg d1，d8，d15，d22 ；甲泼尼龙250 mg 1～28 d逐渐减量），期间并予以护肝、护心、间断输血等对症治疗，4周后患者情况明显好转，顺利出院。

表1 患者治疗过程中白细胞介素因子、真菌（1,3）-β-D葡聚糖检测结果Table 1 Interleukins and (1, 3)-β-D-glucan synthase levels over time during treatment

图1 骨髓涂片瑞氏染色像（1000×）Figure 1 Wright's stain of bone marrow smear（1000×）

2 讨论

HPS是一种由于多种原因造成的淋巴细胞、单核/巨噬细胞系统反应过度为特点的疾病，其发病率较低，约1/80万[4]，Scott等[5]1939年首次发现并报道了1例HPS，并由Strippoli等[6]命名为巨噬细胞活化综合征，1952年Farquhar和Claireux首次提出HPS概念[7]。根据发病机制HPS分为原发性HPS和继发性HPS。原发性 HPS多见于2岁以下婴幼儿，常伴有常染色体的隐性突变（主要有HPLH1、PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2等基因），继而影响机体的NK细胞和细胞毒性T细胞的功能[8]；继发性HPS主要由感染、肿瘤、自身免疫性疾病等因素引起，其中以感染因素为主。HPS发病机制较为复杂，目前研究认为主要是由于NK 细胞和细胞毒性T淋巴细胞介导的穿孔素依赖性细胞毒作用缺陷所导致的炎性反应，其缺陷可能导致机体内抗原物质不能及时被清除，存留机体的抗原持续刺激机体免疫系统，继发巨噬细胞、T细胞等功能失控，分泌大量的细胞因子，进而导致“细胞因子风暴”现象，紊乱的免疫系统可攻击正常的组织、细胞，引起机体组织受损和器官衰竭[9]。基于HPS患者机体的免疫系统紊乱及“细胞因子风暴”发生，故对相关炎性因子的检测有助于HPS的诊断及病程判断，董文渊等[10]、潘晨等[11]研究发现部分细胞因子的表达与HPS的诊断和预后判断相关。本例患者在诊断初期细胞因子明显升高，予抗感染治疗后疾病未能得到控制时，细胞因子呈上升趋势，换用化疗方案继缓解病程后细胞因子明显下降，可见动态检查细胞因子具有监测病程作用。本例患者就诊时伴有高热，肝、脾肿大等体征，血常规示三系降低，细胞因子、铁蛋白明显增高，骨髓细胞中见3%的吞噬性组织细胞，HPS基因突变检测阴性，根据指南符合获得性HPS表现[12]，确诊后在积极治疗原发病的同时予DEP方案治疗，20余天后患者病程明显好转，各种噬血相关指标明显下降，复查骨髓细胞学未见噬血现象，顺利出院。

荚膜组织胞浆菌是一种嗜潮湿环境的双相真菌，具有一定的侵袭性，主要感染免疫力低下人群。2006年Antinori等[13]提出了播散型组织胞浆菌病的诊断标准。目前检测荚膜组织胞浆菌感染的方法主要包括直接镜检、培养、抗原抗体检测及分子生物学方法等，其中直接镜检和培养是诊断金标准[14]。播散性组织胞浆菌病如果没有得到及时诊疗，可累及多个脏器，死亡率较高，组织胞浆菌病治疗指南推荐两性霉素B相关制剂及伊曲康唑为主要治疗方案[15]，并建议轻中度患者首选伊曲康唑，重症患者首选两性霉素B。本例患者伴发热，肝、脾、淋巴结肿大等体症，GS试验阳性，骨髓中检见吞噬荚膜组织胞浆菌的组织细胞，测序结果示荚膜组织胞浆菌基因序列，综合检测结果及患者病史考虑为播散性荚膜组织胞浆菌感染，确定病程后，予卡泊芬净联合两性霉素B脂质体抗真菌感染治疗，1周后患者一般情况良好，GS试验转阴，骨髓检测中未见荚膜组织胞浆菌，考虑治疗有效，综合患者的体征、实验室检查及治疗，临床诊断：①荚膜组织胞浆菌感染；②HPS。

播散性荚膜组织胞浆菌感染伴噬血细胞综合征是一种少见疾病，起病急，进展快，死亡率极高，且临床特点无特异性，极易引起漏诊、误诊，因此应尽快完善骨髓细胞学、分子学等相关检查，力争早诊断、早治疗。