SARS CoV-2特征和可能对泌尿及男性生殖系统侵害的研究进展

李天杰，崔庆鹏，刘浩林，雷 银，吴汶钊，陶搏宇，刘孝东

2019冠状病毒病（coronavirus disease 2019, COVID-19)[1]，由新型冠状病毒 （SARS CoV-2）引起。该疾病的部分危重患者可出现蛋白尿、肾功能不全等表现。本文对SARS CoV-2结构、生物学特点及其可能侵袭泌尿及男性生殖系统进行分析综述。

1 病毒特性及可能在体内播散路径

SARS CoV-2属于β属冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60～140 nm[2]。经测序显示，该病毒与SARS-CoV的基因序列相似性为75.0%～80.0%[3-5]。研究表明，SARS CoV-2通过结合人体内血管紧张素转化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）进入靶细胞，ACE2很可能是SARS CoV-2感染的重要受体[6-8]。

SARS CoV-2从呼吸道进入肺部引起肺部感染后，全身其他器官系统相关表现及具体致病机制尚未阐明。病毒若进入血液，继而随着血液循环播散至消化系统、泌尿系统等全身其他系统可引发相关病变。早期研究表明SARS-CoV可进入血液中，感染循环免疫细胞，后者再将病毒携带至其他器官系统中[9]。现研究也显示，在SARS CoV-2感染患者血液、尿液和粪便中检测到病毒[10-13]。SARS CoV-2极有可能类似SARS-CoV的途径：飞沫传播-呼吸系统-血液和循环免疫系统-播散至泌尿系统及男性生殖系统。

2 ACE2在泌尿和男性生殖系统中表达及作用

在人类蛋白质表达图谱（The human protein atlas，HPA） 数据库中对正常人体组织ACE2 mRNA和蛋白表达进行分析，结果显示，ACE2 mRNA和蛋白均在小肠、十二指肠等消化道器官中表达最多。ACE2 mRNA在泌尿生殖系统中表达前五位依次为：肾脏、睾丸、附睾、输精管、精囊腺，肺脏位于其后（见图1）；ACE2 蛋白在泌尿生殖系统中的表达依次为：肾脏、睾丸、肾上腺、精囊腺，肺脏位于其后（见图2）。其中肾脏和睾丸中ACE2 mRNA和蛋白质水平均位于人体所有组织中表达前五位。肺脏组织中ACE2水平远低于部分消化系器官，以及肾脏和睾丸等部分泌尿生殖器官。

图1 HPA数据库人体组织中ACE2 mRNA表达

图2 HPA数据库人体组织中ACE2蛋白表达

Donoghue等[14]研究显示：ACE2蛋白在肾脏血管内皮细胞和肾小管上皮细胞及中等大小血管的平滑肌细胞中表达，且具有调节肾血流分布及水、电解质平衡的功能。研究发现，ACE2表达于人睾丸的间质细胞和支持细胞，认为ACE2是成熟睾丸间质细胞的产物，不受激素调节，以未知的机制参与对睾丸功能的控制[15]。尽管ACE2蛋白在肾上腺中同样高表达，但其生理作用及具体机制尚不明确。可见ACE2在肾脏和睾丸中高表达对维持肾功能稳定，调控肾素-血管紧张素-醛固酮系统平衡至关重要，在男性生殖系统中也发挥着重要作用。

3 SARS-CoV和SRAS CoV-2侵害泌尿及生殖系统

在早期关于SARS-CoV感染与人体肾脏、肾上腺、睾丸相关研究中，Gu等[9]对SARS患者进行尸体解剖，在确诊患者远端肾小管上皮细胞中检测到SARS-CoV病毒颗粒簇，并且8例确诊SARS男性患者中7例睾丸显示发生局灶性萎缩，在远端肾小管中发现SARS-CoV感染，表明肾小管上皮细胞容易感染SARS-CoV，也为在尿液中病毒检出提供了解释。赵景民等[16]和Ding等[17]也分别通过病理解剖证实肾上腺实质细胞中存在SARSCoV，肾上腺表现为局限性出血坏死性炎[18]。Xu等[19]则通过6例确诊SARS-CoV感染死亡患者睾丸病理变化研究，所有患者睾丸均显示出广泛的生殖细胞破坏，生精小管中几乎没有精子，基底膜增厚和白细胞浸润。SARS患者睾丸可能受到损伤，猜测睾丸炎是SARS并发症，从而影响生精。既往病毒性睾丸炎的研究表明，人类免疫缺陷病毒、乙肝病毒、腮腺炎病毒可能会进入睾丸细胞引起睾丸炎，病毒引起的睾丸组织损伤可能会引起男性不育和肿瘤[20]。然而，同时存在相反的研究结果和观点，Ding等[21]研究表明，尽管ACE2在睾丸组织中表达水平很高，但睾丸细胞不能被SARS-CoV感染。Song等[22]也认为睾丸炎主要与患者持续的高烧和SARS-CoV引起的自身免疫反应相关，因此无法确定SARS-CoV是否会直接攻击睾丸引起睾丸炎。进行相关文献搜索，尚未发现SARS-CoV感染精囊腺等其他泌尿生殖系器官的报道及研究。

虽然现暂无证据直接明确SARS CoV-2直接感染攻击肾脏、肾上腺、睾丸等泌尿和男性生殖器官，但最近Fan等[23]研究认为，SARS CoV-2有引起潜在睾丸损伤可能，其通过研究发现ACE2在肾小管细胞、睾丸间质细胞、睾丸生精管细胞中高表达，且睾丸炎可能是SARS CoV-2感染的晚期并发症。Wang等[24]的研究同样表明，ACE2除了主要富集在生殖系统睾丸间质细胞和睾丸支持细胞中，还富集在精原细胞中，而ACE2表达阳性的精原细胞占人所有精原细胞的1.28%，还发现用于病毒启动的丝氨酸蛋白酶TMPRSS2表达集中在精原细胞和精子细胞中，人睾丸中SARS CoV-2感染的可能性很高，病毒可能直接靶向感染ACE2阳性精原细胞并破坏精子生成。人肾脏和睾丸可能是SARS CoV-2感染的潜在靶标，从而影响血压、电解质、肾功能等肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关指标，以及影响男性患者生殖功能，甚至引发肿瘤、肾功能衰竭等恶性后果。

以上研究为SARS CoV-2感染泌尿及男性生殖器官提供了理论依据，也证明了泌尿及男性生殖系统可能成为SARS CoV-2感染的理论传播途径。现已报告发现从患者粪便、尿液和血液中检出并分离出病毒[10-13]，且现有SARS CoV-2感染患者病理解剖发现肾上腺局灶性坏死[2]。虽然无法明确肾上腺的病理表现是否为病毒感染相关的损害表现，仍需警惕SARS CoV-2感染肾上腺，引起肾上腺皮质和髓质激素不足，甚至引起肾上腺危象等危急情况和不良后果。最近首次有报道显示在患者精液中检测到SARS CoV-2，通过检测38例证实为SARS CoV-2感染患者的精液标本，最终4例急性期和2例康复期患者精液标本中SARS CoV-2阳性[25]。其认为当血睾屏障功能障碍特别是存在全身性炎性反应时，SARS CoV-2便有可能传播到男性生殖道中，即使SARS CoV-2不能在男性生殖道中复制扩增，也可能长期持续存在于男性生殖道中。之前的研究也认为在病毒大量入血情况下，血睾屏障并不能完全阻隔病毒，病毒可能进入到男性生殖道中[26]。另一项研究则为SARS CoV-2感染男性生殖系统提供了间接的证据，其通过比对COVID-19患者和健康男性的激素水平，发现血清促黄体生成素水平显著升高，而睾丸激素和促黄体生成素的比例显著降低，认为在性腺功能受损减退早期，睾丸激素生产受损会刺激促黄体生成素的释放增多，短暂地维持睾丸激素在正常水平[27]。

然而另一些相反的研究结果和观点则显示，在COVID-19急性期和康复期患者精液和睾丸中都未检测到SARS CoV-2，认为SARS CoV-2可能不会直接感染睾丸和男性生殖道，病毒通过精液和性行为传播的可能性非常低[22,28-29]。从ACE2在泌尿和男性生殖系统器官及肺脏中表达中分析，尽管ACE2在泌尿和男性生殖系统器官中相对高表达，但此次SARS CoV-2感染患者中仍然以肺部表现为主。这可能与人体泌尿系统和生殖系统免疫保护有关，或者ACE2并非SARS CoV-2感染人体的唯一受体，又或者SARS CoV-2通过直接结合ACE2感染人体后发挥作用的途径中存在其他影响因素。虽然现报道从患者尿液和精液中都检测到SARS CoV-2，但是由于男性泌尿道和生殖道的重叠，若无法排除尿液和精液经过同一管道排泄的干扰，检测到的SARS CoV-2并不能确切证明其来源。

现关于SARS CoV-2的致病机制尚未完全清楚，其侵害泌尿和男性生殖器官的相关研究仍然十分稀缺，现有部分小样本量的单中心研究和实验显示出相反的结果，但缺乏大样本量的权威多中心研究结果。总之从现有为数不多的研究证据来看，尚无可靠的证据直接明确或否定SARS CoV-2直接攻击感染肾脏、肾上腺、睾丸等泌尿和男性生殖器官，但泌尿及男性生殖系统的多个器官中ACE2表达远远高于肺脏，据此必须关注SARS CoV-2可能对泌尿和男性生殖系统侵害及其侵袭路径、病理机制，为疾病的预防及治疗提供线索。