入住ICU的医院内肺炎治疗方法的更新与进展

2021-07-21周发春

中国感染与化疗杂志 2021年4期

发生医院内肺炎（nosocomial pneumonia）的危重症患者通常在医院病房中发生感染，且最终需收入重症监护室（ICU）及需要侵入性呼吸机辅助通气。目前已有大量文献报道这些患者的治疗方法，本文就最近发表的相关文献从ICU中医院内肺炎的流行病学、对预后的影响、风险因素、影响预后的因素以及现在和未来的诊疗方法做一概述和总结。

本文利用MEDLINE/PubMed和Cochrane数据库检索了2009年至2019年10月有关ICU患者医院内肺炎的诊断和治疗的相关文献，尤其关注随机对照试验（RCT）研究、系统性综述、荟萃分析和专家共识。治疗方案的优先顺序是根据疾病发展的风险因素和预后因素制订的。

1 流行病学

呼吸道感染是ICU中最常见的医院感染。一项全球性的多中心研究表明，半数患者在入组观察时就已发生感染且65%感染源于呼吸系统。一项来自美国183所医院的流行病学研究结果显示，医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）占医院感染的22%。10%～40%患者在接受机械通气48 h后会发展为VAP。这个比例因不同国家和不同类型的ICU而异。

2 对预后的影响

一项病例对照研究表明，与非HAP患者相比，发生HAP患者的死亡率更高（19%对3.9%）、转入ICU的比例更高（56.3%对22.8%）、住院天数更长（15.9 d对4.4 d）。总体而言，HAP患者比非HAP患者的死亡率OR值高8.4倍。最近一项纳入超过14 000例患者的多中心研究发现ICU中VAP与HAP患者的30 d死亡风险系数均很高[VAP患者HR1.38（1.24～1.52），HAP患者HR1.82（1.35～2.45）]。

另有报道显示：HAP患者一次发病的死亡率为13%，住院天数为4～16 d，治疗费用约40 000美元。VAP患者的粗死亡率为24%～72%，其中因铜绿假单胞菌感染而引发VAP的死亡率最高。这类耐药菌感染的ICU内肺炎的预后风险，首先要评估各病原体的风险因素（表1）。一项数据更新的研究预估，VAP患者归因死亡率为13%，高于中等严重程度的患者和外科患者。

表1 引起HAP的多重耐药菌的相关主要变量

3 HAP的风险因素

一般而言，HAP有三类风险因素：患者自身条件、感染预防措施和诊疗过程。患者相关的风险因素包括急慢性危重症、昏迷、营养不良、住院时间延长、低血压、代谢性酸中毒、吸烟和各种并发症（尤其是中枢神经系统和慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、酒精中毒、慢性肾衰竭、呼吸衰竭等）。感染预防措施相关的风险因素包括不注意手部卫生和呼吸机维护不当。诊疗过程相关风险因素包括镇静剂、糖皮质激素和其他免疫抑制剂的使用、长时间的手术（尤其是喉部和腹部手术）和长时间的抗菌药物不合理使用。近期研究还报道了住院期间使用抑制胃酸药物也会提高患HAP的风险[OR： 1.3 （1.1～1.4） ]。图1从病理生理学角度分析了医院内肺炎的发展进程。

图1 从病理生理学角度分析了HAP的疾病进展

4 预后因素

许多因素都与HAP的预后不良有关，包括各种并发症、患者状态、感染的严重程度以及患者对感染的应答能力。然而，有研究表明，无论是否合理使用抗菌药物治疗，死亡率没有显著性差异。选择与多重耐药菌出现直接相关的抗菌药物治疗，很可能是改变潜在预后因素的最重要原因。实际上，治疗不当可能会增加重症感染患者的死亡。

5 现在与未来的解决方案

脓毒症的快速诊断有助于临床调整经验性抗感染用药的选择，以有效改善HAP的诊断与治疗。多重聚合酶链反应（multiplex polymerase chain reaction，MPCR）是有效的检测方法。该方法对于检测支气管肺泡灌洗液标本的灵敏度高达89.2%，特异度高达97.1%。而对于气道吸引物标本的检测灵敏度为71.8%和特异度96.6%（范围为95.4%～97.5%）。

在MAGIC-BULLET研究中，Filmarray®的灵敏度为78.6%，特异度为98.1%。对于呼吸道标本，阳性预测值为78.6%，阴性预测值为96.6%。CarbaSCORE是一种新的评分系统，有助于临床判断危重症患者是否需要使用碳青霉烯类抗生素治疗。另外一些关键研究报道了某些新型抗菌药物因其潜在优势，可以取代一些老抗菌药物。为此图2设计针对重症患者的经验性和目标性抗菌药物治疗流程图用以指导临床上的诊疗。

图2 ICU中HAP经验性和针对病原菌的目标治疗抗菌药物的选择和治疗流程图

抗菌药物管理和疗程也值得关注。面对临床表现严重的疑似VAP患者，ICU会尽快使用广谱的抗菌药物，但实际上，许多患者并没有发生HAP。因此，临床评分系统，如临床肺部感染评分（CPIS），或非特异性的生物标志物，如降钙素原和C反应蛋白，可用于评估抗菌药物治疗起始及结束的时机。延长抗菌药物疗程会增加耐药的发生。欧洲指南推荐抗菌药物治疗HAP不超过7 d。然而，对于多重耐药菌的治疗时长尚未有明确的指导。目前，一项新的临床试验（iDIAPASON）表明，对于铜绿假单胞菌引起的VAP，较短的疗程更为安全，且不会增加致死率和复发率。这样的治疗策略可以降低入住ICU时抗菌药物的暴露，从而减少多重耐药菌的获得和传播。

6 结论

确定医院内肺炎的风险因素才能有效选择抗菌药物。由于患者病情严重程度各不相同，且病原菌可能存在抗菌药物耐药。因此抗菌药物的使用必须尽早且适当，这对VAP患者的临床结局至关重要。

专家点评（周发春教授，重庆医科大学附属第一医院）

在我国HAP/VAP的发生也占医院获得性感染的首位，尤其是在ICU中VAP发生率很高，其常见病原菌以革兰阴性菌为主，包括肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等，影响患者预后的同时，带来医疗成本的大幅增加。值得注意的是，该综述在HAP中强调了需要呼吸机辅助通气的HAP（vHAP）这一分型，也提及了vHAP是最为严重的HAP类型。该类患者预后更差，主要由于患者的基础情况以及病原菌的耐药所致。vHAP与VAP的不同之处在于，vHAP是HAP患者因呼吸系统疾病进展需要使用呼吸机进行辅助通气，而VAP是指气管插管或气管切开患者接受机械通气48 h后发生的肺炎；机械通气撤机、拔管后48 h内出现的肺炎也属于VAP范畴。

新一代抗菌药物头孢洛扎-他唑巴坦的全球多中心Ⅲ期临床研究结果显示，在vHAP亚组，头孢洛扎-他唑巴坦对比美罗培南临床应答更好，因此在该文的治疗流程中建议选择头孢洛扎-他唑巴坦联合氨基糖苷类或喹诺酮类药物用于vHAP和治疗失败者的经验性治疗。

由于HAP/VAP/vHAP较高的死亡率（15.5% ～43.2%）及病原菌耐药的严峻形势[产ESBL 63.9%～53.5%，碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB） 63.9%～59.8%，碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA） 41.0%～34.4%，碳青霉烯类耐药肺克雷伯菌（CRKP） 26.4%]。面对这一现状，除了加强感控管理，有效减缓耐药菌的产生以外，也期待已有的一些新药，例如头孢洛扎-他唑巴坦、亚胺培南-瑞乐巴坦、头孢地尔、美罗培南-法硼巴坦等能尽早在中国上市，可能为临床治疗耐药菌引起的HAP/VAP/vHAP提供更多选择。

致谢：感谢上海北翱医药科技有限公司对本文翻译提供的服务，默沙东（中国）投资有限公司给予的学术支持。