依托泊苷联合沙利度胺治疗对非小细胞肺癌患者的有效性及血清VEGF水平的影响

聂树志

【摘要】 目的：探讨依托泊苷联合沙利度胺治疗对非小细胞肺癌患者的有效性及血清VEGF水平的影响。方法：选取2017年6月-2018年6月本院收治的106例非小细胞肺癌患者为研究对象，依据随机数字表法分为研究组和对照组，各53例。对照组应用依托泊苷治疗，研究组应用依托泊苷联合沙利度胺治疗。观察比较两组患者的疗效、副作用、血清指标、生活质量及2年生存率情况。结果：研究组的有效率高于对照组，副作用发生率低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，研究组TNF-α、VEGF及bFGF血清指标均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，研究组PF、RP、BP、GH、VT、SF及RE评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究组1、2年生存率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：依托泊苷与沙利度胺联合治疗非小细胞肺癌患者效果显著，不仅可以降低血清中的各项指标，还可以提高其生活质量，降低副作用发生的风险，延缓病情进展，安全性高，有利于进一步提高患者2年生存率，对改善患者预后效果具有重要意义，是一种安全、有效的治疗方式，值得临床大力推广。

【關键词】 依托泊苷 沙利度胺 非小细胞肺癌 血清VEGF水平

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Etoposide combined with Thalidomide in the treatment of non-small cell lung cancer （NSCLC） and the effect of serum VEGF level. Method： A total of 106 patients with NSCLC admitted to our hospital from June 2017 to June 2018 were selected as study subjects. The patients were divided into study group and control group by random number table method， 53 cases in each group. The control group was treated with Etoposide， while the study group was treated with Etoposide combined with Thalidomide. The efficacy， side effects， serum indicators， quality of life and 2-year survival rate of the two groups were observed and compared. Result： The effective rate of the study group was higher than that of the control group， and the side effects were lower than that of the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. After treatment， serum indexes of TNF-α， VEGF and bFGF in the study group were all lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， PF， RP， BP， GH， VT， SF and RE scores of the study group were all higher than those of the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. The 1-year and 2-year survival rates in the study group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Etoposide combined with Thalidomide in the treatment of patients with NSCLC has a significant effect， it can not only reduce the indicators in serum， but also improve the quality of life， reduce the risk of side effects such as vomiting and anorexia， delay the progress of the disease， with high safety， which is conducive to further improve the 2-year survival rate of patients， it is of great significance to improve the prognosis of patients， and it is a safe and effective treatment method， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Etoposide Thalidomide Non-small cell lung cancer Serum VEGF level

现阶段肺癌是临床中一种较为常见的肿瘤疾病，大约有85%的肺癌患者为非小细胞肺癌，在发病初期症状不易被觉察，患者在诊断时大多数就已经处于中晚期，从而失去了最佳的手术时间，尤其是对一些老年患者来说，对手术的耐受程度较低，因此药物治疗成了主要的治疗方式。以往的治疗方法会给非小细胞肺癌患者带来严重的副作用，面对副作用带来的巨大痛苦，大部分患者不能很好地坚持进行化疗，从而延误了治疗时机[1]。随着医疗技术的发展，临床逐渐开始联合用药治疗该病患者，因此本文旨在分析依托泊苷与沙利度胺联合治疗对非小细胞肺癌患者的临床有效性及血清VEGF水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年6月-2018年6月本院收治的106例非小细胞肺癌患者为研究对象。（1）纳入标准：①均经影像学技术确诊;②卡氏评分（KPS）≥60分[2];③无其他重大疾病，如免疫系统、血液系统疾病;④入院前经化疗、放疗后未出现转移、复发情况;⑤生存期超过3个月。（2）排除标准：①存在精神障碍疾病;②存在感染疾病;③患者为药物性过敏体质;④临床资料不完整;⑤中途退出。依据随机数字表法分为研究组和对照组，各53例。患者同意本次研究，且经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 患者在治疗前需要密切监测患者血压、血糖等生理指标，并对其进行止吐、营养支持等一系列基础治疗。

1.2.1 对照组 每周期的第1～3天静脉滴注依托泊苷（生产厂家：江苏振国药业有限公司，批准文号：国药准字H32025487，规格：5 mL︰100 mg），120 mg/（m2·次），1次/d。连续治疗2个周期，每个周期21 d。

1.2.2 研究组 依托泊苷同对照组，沙利度胺（生产厂家：丹东医创药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20103705，规格：5 mL︰100 mg）温水口服，200 mg/d。连续治疗2个周期，每个周期为21 d。

1.3 观察指标与评价标准

1.3.1 疗效和副作用 （1）療效判定标准，完全缓解（CR）：经治疗后患者肿瘤病灶消失;部分缓解（PR）：患者非小细胞肺肿瘤缩小超过50%，且未发现新病灶;进展（PD）：患者肿块增大超过25%并发现新病灶;无变化（NC）：患者未出现明显好转，并且肿瘤缩小了25%～50%，治疗有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%[3]。（2）副作用包括白细胞减少与呕吐厌食。

1.3.2 血清指标 包括肿瘤坏死因子（TNF-α）、血管生成因子（VEGF）及碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），采取患者清晨空腹静脉血5 mL，然后以3 000 r/min进行离心，将上层血清置于2 mL管中，并放置在低温环境中以此进行备检。均应用酶联免疫吸附（ELISA）实验及配套试剂盒（上海酶联生物科技有限公司）检测[4]。

1.3.3 生活质量 应用健康状况量表（SF-36）对患者的生活质量进行分析，分数越低，说明患者生活质量受病情影响就越严重采用SF-36量表对患者进行评估，包括生理机能（PF）、生理职能（RP）、躯体疼痛（BP）、健康状况（GH）、活力（VT）、社会功能（SF）、情感职能（RE）以及精神健康（MH）等8个维度[5-6]。

1.3.4 1、2年生存率 对上述患者进行2年的跟踪访问，统计2年内患者的生存率。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 研究组男27例，女26例;年龄34～81岁，平均（57.6±6.2）岁;18例腺癌，17例鳞癌，18例鳞腺癌;依据肿瘤系统（TNM）分期：25例Ⅲa期，28例Ⅲb期。对照组男28例，女25例;年龄33～82岁，平均（57.7±6.1）岁;19例腺癌，18例鳞癌，16例鳞腺癌;依据肿瘤系统（TNM）分期：26例Ⅲa期，27例Ⅲb期。两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组疗效与副作用比较 研究组的有效率高于对照组，副作用发生率低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 两组治疗前后血清指标比较 治疗前，两组血清指标，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，研究组TNF-α、VEGF及bFGF血清指标均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前后生活质量评分比较 治疗前，两组生活质量评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，研究组PF、RP、BP、GH、VT、SF及RE评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组1、2年生存率比较 研究组1、2年生存率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。

3 讨论

现阶段，非小细胞肺癌面临的主要问题是发病率高，且治疗效果差，影响预后效果，长期吸烟、电离辐射及工作环境等均可以引起非小细胞肺癌。临床上早期治疗非小细胞肺癌主要是通过手术治疗，但是该病早期不显著，随着病情的发展，临床症状逐渐显著，且在确诊时大多数已经处于中晚期，部分老年患者对手术的耐受度差，因此临床通过化疗方式对其进行治疗[7]。临床有研究表明，80%的非小细胞肺癌患者不能进行手术，需要采用化疗等方法来控制病情的发展，减少临床症状，延长生存期[8]。但是也有研究显示，对恶性肿瘤患者应用化疗方案其副作用比较大，而且治疗效果也不甚理想[9]。随着医疗技术的不断发展，临床中多采用联合用药来提高临床疗效，使患者的生存期延长，从而显著缓解其痛苦。采取依托泊苷与沙利度胺联合治疗可以显著降低副作用的发生，治疗效果理想。

VEGF是一种促进血管形成的天然物质，可以让患者血管内皮细胞增殖以及促新血管生成等[10]。在一定情况下通过刺激血管内皮细胞分裂分化，能够使其形成管状结构，增加血管的通透性，从而让纤维蛋白原出现外渗，诱导新血管的产生。在肿瘤患者中VEGF呈高表达状态，能够促进肿瘤的血管生成。有研究表明，恶性肿瘤细胞可以分泌VEGF，刺激肿瘤血管内皮细胞，促进内皮细胞增殖以及恶性肿瘤的持续增长，使肿瘤病灶周围组织纤维蛋白大量沉着及内皮细胞出现浸润等情况，让机体的肿瘤细胞进入到新生血管，致使肿瘤出现转移情况[11]。临床研究表明，肿瘤病灶的形成、发展及转移离不开肿瘤血管的生成，非小细胞肺癌患者体内的肿瘤病灶与VEGF呈高表达状态及肿瘤转移、复发存在密切联系[12]。肿瘤血管生成与多种因子调控存在密切联系，但是VEGF是重要促肿瘤血管生成因子，认为VEGF是一种可以与肝素进行结合的促血管生长因子，而且对内皮细胞存在高度特异性。有研究显示，处于发展期的肺癌患者其VEGF水平高于正常人[13]。TNF-α存在血管活性，不僅能够使炎性细胞浸润，还能加快新血管生成。在一定程度上能够抑制肿瘤的发展和转移。bFGF能够传递发育信号，促进血管生成及内皮细胞游走，对损伤的内皮细胞进行修复[14]。依托泊苷是一种细胞周期的特异性抗肿瘤药，能够作用在周期的脱氧核糖核酸（DNA）合成期和有丝分裂准备期早期。该药物能够与DNA的拓扑异构酶Ⅰ（TOP1）进行结合，使DNA双链断裂，让肿瘤细胞周期停在有丝分裂准备期[15]。依托泊苷治疗非小细胞肺癌患者具有一定的治疗效果，但是会随着该药的停服而出现逆转情况，除此之外依托泊苷的抗肿瘤活性还具有一定时间依赖，副作用多，需要延长其作用时间才可以提升其效果。沙利度胺是一种抑制肿瘤血管形成的药物，该药还具有免疫调节的潜力，目前认为沙利度胺具有抑制VEGF、bFGF等促进血管生成作用[16]。沙利度胺作为一种抗肿瘤血管生成药物，能够控制恶性肿瘤的转移，长时间服用，能够让肿瘤病灶处于休眠，而且沙利度胺还不会产生耐药性，具有持续效果，与依托泊苷联合应用可以发挥协同作用，减少副作用，提升临床疗效。研究认为，沙利度胺不仅在治疗多发性骨髓瘤取得理想效果，而且在治疗肺癌上也取得了理想效果，并且副作用少[17]。本研究的结果显示，研究组的有效率高于对照组，副作用发生率低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），且治疗后，研究组TNF-α、VEGF及bFGF血清指标均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。表示依托泊苷与沙利度胺联合治疗患者效果显著，副作用少，而且可以降低血清指标，治疗效果较为理想。可能是由于沙利度胺具有抑制血清VEGF、bFGF及TNF-α合成的作用，加快细胞凋亡。

联合应用沙利度胺治疗非小细胞肺癌患者能够减少血清VEGF的分泌，致使与相关特异性受体的传导信号减少，在一定程度上抑制了肿瘤血管的形成，同时该药物通过抑制环氧化酶-2的合成途径，减少肿瘤血管的生成，控制患者病情发展和转移，提高抗肿瘤作用[18]。通过依托泊苷与沙利度胺联合治疗患者效果确切，能够提高其生存期，缓解患者痛苦，从而显著提升其生活质量。本研究的结果显示，治疗后，研究组PF、RP、BP、GH、VT、SF及RE评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），且研究组1、2年生存率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。这表示联合应用在提高患者生存率的同时，可以客观地评价联合治疗方案对患者生活质量的影响，从而改善其生活质量。除此之外，在对非小细胞肺癌患者进行治疗时，对其进行护理干预也十分重要，通过与其进行沟通交流，可以缓解不良反应，缓解心理负担，有利于提高治疗依从性，更好地配合治疗[19-20]。但是本次研究还存在着很多不足之处，观察的指标、样本等数据比较少，因此在后期的研究中应加大观察样本、指标等，从而可以获取更准确的试验结果。

综上所述，依托泊苷与沙利度胺联合治疗非小细胞肺癌患者效果显著，不仅可以降低血清中的各项指标，还可以提高其生活质量，降低副作用发生风险，延缓病情进展，安全性高，有利于进一步提高患者2年生存率，对改善患者预后效果具有重要意义，是一种安全、有效的治疗方式，值得临床大力推广。

参考文献

[1]尚瑞国.替吉奥联合沙利度胺对老年晚期非小细胞肺癌患者血清TNF-α、VEGF和bFGF表达水平的影响[J].蛇志，2018，30（3）：38-40.

[2]武乐，叶华姝，刘震天.吉非替尼与沙利度胺联用对非小细胞肺癌患者的临床疗效及其对CEA和CA125水平的影响[J].抗感染药学，2018，15（12）：104-107.

[3] Tanaka I，Morise M，Miyazawa A，et al.Potential Benefits of Bevacizumab Combined With Platinum-Based Chemotherapy in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Patients With EGFR Mutation[J].Clinical Lung Cancer，2020，21（3）：273-280.

[4]俞婷婷，卢喜，单莉.培美曲塞与依托泊苷联合顺铂同步胸部放疗治疗局部晚期肺腺癌的疗效和药物经济学比较研究[J].中国全科医学，2018，21（23）：2871-2875.

[5]赵艳芳，姚英，钱治军，等.SF-36量表用于海勤人员健康生命质量评价[J].第二军医大学学报，2018，39（12）：1385-1389.

[6] Zhu Q，Wang Y，Yang L，et al.Effect of radiosurgery combined with temozolomide in the treatment of brain metastases of non-small cell lung cancer[J].Cancer Research and Clinic，2018，30（1）：17-22.

[7]张佳，安昌善.非小细胞肺癌的联合免疫治疗研究进展[J].广东医学，2019，40（7）：881-884.

[8]杨莅，汤虹，吴育锋，等.依托泊苷维持治疗小细胞肺癌的疗效及安全性研究[J].医学研究生学报，2018，31（3）：290-293.

[9] Zhou T，Wu C，Zhang C，et al.A retrospective study of low-dose apatinib combined with S-1 in patients with advanced non-small cell lung cancer[J].Journal of Thoracic Disease，2019，11（5）：1831-1837.

[10]李伟明，张向前，张丽静，等.沙利度胺联合靶向药物治疗非小细胞肺癌对患者生存期以及生活质量的影响研究[J].中国合理用药探索，2019，16（2）：63-66.

[11]姚丽鸽，王留晏，周寒丽，等.沙利度胺联合GP方案化疗对晚期非小细胞肺癌患者生存时间和生存质量的影响[J].癌症进展，2019，17（12）：1400-1403.

[12] Yin Y，Wu B，Huang Z，et al.Efficacy of S-1 in Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patients Treated with More Than Two Lines of Chemotherapy[J].Chinese Journal of Lung Cancer，2018，21（6）：437.

[13]闫修友，邵常勇，李彩凤.晚期非小细胞肺癌维持治疗的临床观察[J/OL].临床医药文献电子杂志，2019，6（3）：63-64.

[14]代海云.用依托泊苷胶囊对广泛期小细胞肺癌患者进行维持治疗的效果分析[J].当代医药论丛，2018，16（23）：154-156.

[15] Yang N，Wan R，Dai L，et al.Effect of Osimertinib on the expression of serum mmp-7 and mmp-9 in patients with non-small cell lung cancer[J].Pakistan Journal of Pharmaceutical Ences，2020，33（1）：499-504.

[16]张东伟，蓝冰.不同化疗药物治疗小细胞肺癌对患者预后及肿瘤标志物水平的影响[J].国际肿瘤学杂志，2019，46（10）：585-589.

[17]刘燕，赵凌云.克唑替尼联合沙利度胺治疗老年晚期非小细胞肺癌临床研究[J].临床肺科杂志，2018，23（4）：21-23.

[18]杨阳，王凡.洛替尼联合贝伐单抗治疗对老年晚期非小細胞肺癌患者免疫功能及血清肿瘤标志物的影响及作用机制[J].中国老年学杂志，2018，16（5）：1098-1100.

[19]左立杰，刘维丽，李蕊，等.依托泊苷胶囊联合沙利度胺治疗耐药或无法耐受化疗的晚期软组织肉瘤患者的临床疗效[J].中国肿瘤临床与康复，2018，25（12）：25-28.

[20]黄韵坚，徐海鹏，黄诚，等.观察非小细胞肺癌患者循环肿瘤细胞在治疗中的动态变化及与预后相关性的前瞻性研究[J].中国医学创新，2018，15（14）：37-40.

（收稿日期：2020-08-20） （本文编辑：姬思雨）