利拉鲁肽治疗初诊肥胖2型糖尿病的效果及对FGF-21、调节性T细胞及血清肝酶的影响

王晶璞 卢燕 王会

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年1月至2019年1月在我院内分泌门诊诊断的初诊肥胖2型糖尿病患者81例作为研究对象。观察组41例，男23例，女18例；年龄29～68岁，平均年龄(45.28±8.39)岁；BMI 28～35 kg/m2，平均BMI(30.85±2.94)kg/m2；平均腰围(96.48±6.95)cm；对照组40例，男21例，女19例；年龄30～68岁，平均年龄(45.51±8.42)岁；BMI 28～34 kg/m2，平均BMI(30.69±2.90)kg/m2；平均腰围(96.55±6.92)cm；2组资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：① 2型糖尿病的诊断标准为《中国糖尿病指南2017版》[5]；② BMI≥28 kg/m2；③既往未服用过相关糖尿病药物；④患者自愿参与。

1.2.2 排除标准：①严重急、慢性糖尿病并发症；②合并恶性肿瘤、免疫系统以及血液系统疾病；③合并原发性心脑血管疾病、严重神经系统疾病；④合并严重肝肾功能不全；⑤精神疾病。

1.3 方法 2组患者均接受统一的糖尿病知识健康教育，采取相同的饮食、运动及生活干预方式。计算食物热量，并计算每日所需食物摄入量，降每日热量摄入控制在25 kCal/kg。通过跑步机控制运动量，跑步机速度设置为80 m/min，每天跑步75 min，每日的跑步距离为6 000 m[6]。对照组患者给予二甲双胍片(北京双鹤现代医药技术有限责任公司生产，规格：0.25 g/片)，1 g/次，2次/d。观察组在对照组基础上给予利拉鲁肽(丹麦Novo Nordisk A/S生产，规格：3 ml∶18 mg)皮下注射，0.6 mg/次，1次/d。均连续治疗16周，若发生低血糖，适当降低药量[7]。

2 结果

2.1 2组患者BMI及血糖指标比较 2组患者治疗后BMI及血糖(FPG、2 hPG)均显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗后观察组患者BMI、FPG、2 hPG显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者BMI及血糖指标比较

2.2 2组患者治疗前后外周血FGF-21比较 治疗后观察组外周血FGF-21水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后外周血FGF-21比较

2.3 2组患者治疗前后血清肝酶水平比较 治疗后2组血清肝酶(ALT、AST、GGT)水平均显著低于治疗前(P<0.05)，且治疗后观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后血清肝酶水平比较

表4 2组患者治疗前后细胞比例比较

3 讨论

随着我国社会生活水平的明显提高及人口老龄化进程加速，糖尿病在临床的发病率不断升高，严重危害人民健康。2型糖尿病是糖尿病的主要类型，约占我国糖尿病患者总数的90%左右[8]。肥胖与2型糖尿病有密切关联，初诊肥胖2型糖尿病患者的比例也逐年升高，对于这类患者来说，其机体糖脂代谢更为紊乱，伴有明显的胰岛β细胞分泌胰岛素不足或靶细胞对胰岛素不敏感，治疗的关键在于增加胰岛素分泌和提高胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗[9,10]。

基础胰岛素治疗能短期内控制血糖，补足胰岛β细胞分泌胰岛素不足部分[11]。但长期应用可加剧胰岛β细胞的破坏，大幅升高体重，有明显不利于血糖的控制，并增加了远期心脑血管并发症的风险[12]。因此，对于初诊肥胖2型糖尿病患者来说，不推荐胰岛素治疗。

利拉鲁肽属于GLP-1受体激动剂，通过和胰岛β细胞上对应的受体结合，活化蛋白激酶，促进胰岛β细胞的生长，增加胰岛素的分泌量，抑制胰高血糖素，改善胰岛功能[13]。药理分析显示，利拉鲁肽可激活腺苷酸环化酶活性，调节下游信号通道分子表达，调控胰岛β细胞的代谢，抑制凋亡。利拉鲁肽对血糖的调节具有葡萄糖依赖性，只在高糖状态下才有降糖作用，而在正常血糖状态下不产生降糖作用，达到“智能降糖”的效果，因此长期使用能避免低血糖的发生[14]。此外，利拉鲁肽还可调节中枢，延缓胃排空和减少食物摄取，不仅可以减少皮下脂肪，还可以调整内脏脂肪的消耗，达到控制体重、降脂的目的[15]。体外研究表明，利拉鲁肽能减少LDL-C对胰岛β细胞增殖的抑制作用，拮抗IL-1诱导β细胞凋亡，保护β细胞的功能，增加β细胞增殖[16]。另有研究证实，利拉鲁肽可保护血管内皮，抑制心肌细胞凋亡，对心血管系统起到保护作用[17]。因此，利拉鲁肽在降低血糖、保护胰岛功能的同时，还能减少低血糖的发生，控制体重，并可抑制远期心血管并发症的发生，适用于初诊肥胖2型糖尿病患者。

FGF-21是一种新型的内分泌相关成纤维细胞生长因子，主要在肝脏中表达。其可下调骨骼肌蛋白激酶Cθ和肝细胞蛋白激酶Cε，通过过氧化物酶体增殖活化受体γ、Akt1、信号转导及转录激活因子5等多种途径，发挥生物学作用，调控胰岛素敏感性和全身葡萄糖代谢平衡，降低肥胖人群罹患2型糖尿病的风险[18,19]。当机体血糖升高时，机体处于一种“FGF-21抵抗”状态，虽然血液中FGF-21 水平升高，但不能发挥生物学作用，甚至达不到改善肝脏及外周胰岛素抵抗的效果。而当机体血糖降低后，“FGF-21 抵抗”状态改善，FGF-21 水平随之降低[20,21]。