利拉鲁肽的器官保护作用及研究进展

黄俊颖，管少迪，伍虹燕，尹颢霖，罗 涛 综述 周 军，2 审校

1.西南医科大学 麻醉学系（泸州 646000）；2.西南医科大学附属医院 麻醉科（泸州 646000）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是由于胰岛素绝对或相对缺乏的代谢紊乱性疾病，可造成肾、脑、心等器官的慢行进行性退变。目前，我国糖尿病患者已达1.14亿，居世界首位。现阶段治疗方法主要是口服降糖药物或注射胰岛素。胰高血样素肽-1（glucagon-like petide-1，GLP-1）是一种内源性肠促胰岛素激素，可促进胰岛素的分泌。利拉鲁肽是GLP-1类似物，能发挥类似GLP-1的作用。近年来，大量研究发现利拉鲁肽在降低血糖的同时，对其他器官损伤也有保护作用，本文将对利拉鲁肽的脏器保护作用及其机制与研究进展做一综述，以供临床参阅与借鉴。

1 脑损伤及利拉鲁肽对脑损伤的保护作用

1.1 与糖尿病相关的脑损伤

贾贺[1]的研究发现，糖尿病对大鼠的神经系统有着进行性的损伤，如脑卒中、记忆力减退等。在糖尿病发展的过程中，海马体自嗜相关分子如Beclin-1、LC3B、Atg9a 等表达下调，氧化应激相关分子（IL-6、TNF-a、nNOS）表达增强，造成认知功能障碍[2-3]。有研究报告指出[4]，高血糖脑损伤可能与氧化应激、线粒体功能障碍、乙酰胆碱酯酶活性紊乱、糖尿病性神经炎症、神经细胞凋亡、脑神经营养因子损伤、边缘-下丘脑-肾上腺-垂体轴失调等有关。

1.2 利拉鲁肽对糖尿病脑损伤的保护作用

研究发现利拉鲁肽对神经系统的保护作用独立于血糖改善作用[5]。其主要机制是上调VEFG（促血管生长因子）和抑制氧化应激。抗氧化应激方面，利拉鲁肽可激活抗氧化通道Nrf2/HO-1，减少氧化应激衍生物，不论是术前预防性还是术后治疗性的使用均有效[6-7]。另一方面，利拉鲁肽可通过增加促血管生长因子VEGF的表达促进血管内皮细胞的再生，增加脑组织微血管的密度，提高神经功能的修复能力[8]。

1.3 非糖尿病诱因的脑损伤及利拉鲁肽对其保护作用

1.3.1 认知功能障碍 Aβ淀粉样蛋白沉积和Tau 蛋白过度磷酸化是阿尔茨海默病（alzheimer disease，AD）主要致病机制。而利拉鲁肽可减少AD 相关的胰岛素受体，改善脑部特定区域的突触、Tau 磷酸化等病理改变[9]。郑晨[10]发现利拉鲁肽可激活PI3k-AKt 途径，减少乳酸脱氢酶（LDH）的释放，降低神经细胞内Tau 蛋白沉积和抑制NFs的异常磷酸化，改善AD。熊慧[11]发现利拉鲁肽能通过影响MAPK信号通路中JNK与ERK的磷酸化抑制AD。

1.3.2 其他脑部疾病 利拉鲁肽对脑肿瘤、癫痫等也具有治疗作用。对于脑肿瘤造成的细胞牵张损害，利拉鲁肽主要通过降低LDH的释放，抑制细胞凋亡对神经细胞进行保护[12]。除此之外，利拉鲁肽可以减轻由于蛛网膜下腔出血造成的炎症反应以及神经细胞的凋亡[13]。

2 肝损伤及利拉鲁肽对肝损伤的保护作用

2.1 非酒精性脂肪肝（non-alcohol fatty liver dis⁃ease，NAFLD）

NAFLD 是一种代谢应激性肝损伤，与2 型糖尿病有着共同的致病机制如胰岛素抵抗和代谢障碍、炎症反应、氧化应激[14]。不论是2型糖尿病还是胰岛素治疗2型糖尿病的过程，均可能造成NAFLD。在2型糖尿病合并NAFLD 的初期，肝细胞存在自噬现象，而利拉鲁肽可通过AMPK-mTOR 通路加强肝细胞的自噬，减少肝细胞的脂肪变性[15]。在胰岛素治疗2型糖尿病的过程中会抑制GLP-1 受体的表达加重肝脏细胞的脂肪变性，而利拉鲁肽能激活PPARα（核转录因子）调节乙酰CoA羧化酶和肉碱棕榈酰转移酶，缓解肝损伤[16]。研究还发现利拉鲁肽对NAFLD 的治疗与Nrf2/HO-1 通路有关[17]。与脐带间充质干细胞或维生素E 联合治疗效果更佳[18-19]。

2.2 其他肝脏疾病

在糖尿病合并肝硬化的患者的治疗过程中，利拉鲁肽合并胰岛素泵进行强化治疗除了可以更加有效的控制血糖水平外，还可缓解肝脏纤维化进而改善肝脏内环境[20]。利拉鲁肽还可通过P13K 通路调节HEP-G2细胞的脂质代谢，保护肝癌患者[21]。

3 心脏损伤及利拉鲁肽对心脏损伤的保护作用

多方面实验证明，利拉鲁肽对心血管系统有直接或间接的保护作用，如直接保护心肌细胞或通过改善机体环境间接保护心脏[22]。利拉鲁肽治疗的2型糖尿病患者，其心外膜脂肪和颈动脉内膜厚度、血脂、血糖的相关指标在治疗后均明显改善。利拉鲁肽治疗尤其是对肥胖的2型糖尿病患者具有显著的心脏保护作用[23]。

3.1 心肌缺氧以及缺氧/复氧（H/R）、缺血/再灌注（I/R）

在缺氧条件下，大鼠心肌细胞由于心肌细胞内的线粒体发生损伤，导致其坏死或凋亡。利拉鲁肽能剂量依赖性提高心肌细胞抗氧化能力，如抑制p66shc表达、P38MAPK 磷酸化，降低ROS 生成和钙超载等，以减少心肌细胞凋亡[24]。除了H/R，利拉鲁肽对心肌细胞I/R具有与之相似的保护作用即抗氧化应激和抑制细胞凋亡。抗氧化应激方面，利拉鲁肽可以阻断TLR4/NF-κB，稳定Na+K ATP 酶的活性，发挥抗氧化作用[25]；抑制凋亡方面，利拉鲁肽能抑制IP3R-[Ca2+]c/VDAC-[Ca2+]m信号通路，减少炎性因子和凋亡相关基因表达[26]。

3.2 冠心病

糖尿病患者自身的血液粘滞度较正常人增加，容易引起血管狭窄甚至堵塞，是冠心病的高发人群。现已有研究证明利拉鲁肽在降低2型糖尿病患者血糖的同时，可改善心功能、免疫因子和血管微环境。利拉鲁肽一方面能够激活MAPK/ERK 减轻内皮细胞的损伤，另一方面通过降低血糖、调节血脂代谢，改善2型糖尿病患者的动脉粥样硬化[27]。利拉鲁肽治疗冠心病合并2型糖尿病患者的效果与剂量呈相关性，每次应用利拉鲁肽1.2 mg 为最佳，另有实验证明1.2 mg 或1.8 mg 的利拉鲁肽均能达到2型糖尿病患者降低收缩压的效果[28]。目前，较多研究将利拉鲁肽与二甲双胍联合用与冠心病合并2 型糖尿病的治疗，两者联用能使心脏获益更大，联合替格瑞洛也能取得显著的临床疗效[29-30]。

3.3 心肌梗死

当2型糖尿病合并急性心肌梗死型冠心病患者发生心肌梗死后，在直接PCI 及常规药物治疗的基础上加用利拉鲁肽，可以改善左心室重构，抑制炎症和氧化应激，使更多的心血管获益[31]。

4 肺损伤及利拉鲁肽对肺损伤的保护作用

现多认为糖尿病引起肺损伤的机制主要是肺组织的纤维化和氧化应激。在糖尿病肺组织中，活性氧和活性氮的水平都有所增高。其中活性氮通过激活机体的NO/ONOO-信号转导通路，造成细胞内生物大分子物质发生过氧化和硝基化，诱发肺组织损害[32]。赵伟等[33]发现利拉鲁肽可能通过抑制局部肺组织RAS的活性来抑制TGF-β1的表达，保护肺组织。王杰等发现利拉鲁肽能在促进TTF-1 表达的基础上，增加SP-A 的合成，减轻肺水肿和炎症[34]。利拉鲁肽也能减轻H9N2引起的急性肺损伤患者病情[35]。

5 肾损伤及利拉鲁肽对肾损伤的保护作用

糖尿病肾病是糖尿病肾脏损伤的一种表现形式。2型糖尿病合并肾损伤的患者以糖尿病肾病为大多数。另外糖尿病患者还存在糖脂代谢紊乱，与肾病的发生密不可分。且糖尿病的病程不同，肾损伤不同，部分炎症因子随病程延长逐渐升高[36]。

5.1 高糖饮食

高糖可以抑制肾小管上皮细胞的活力，激活H2-K细胞的自噬。而利拉鲁肽能剂量依赖性抑制自噬，剂量越大越显著[37]；利拉鲁肽对足细胞、近段小管和系膜细胞也具有同样作用[38-39]。

5.2 糖尿病肾损伤

对高糖饮食所诱发的糖尿病，利拉鲁肽可抑制局部RAS 系统减少肾上皮细胞凋亡[40]。利拉鲁肽保护肾脏的原因可能是将血管紧张素受体1（AT-R1）/血管紧张素受体2（AT-R2）的平衡更加倾向于AT-R2[41]，也可能是通过增加肾组织FoxO1 表达起到保护作用[42]。目前认为利拉鲁肽主要与抑制炎症反应和氧化应激有关。一方面，利拉鲁肽作用于肾脏的GLP-1 受体，抑制mTOR通路，减少氧化应激[43]；另一方面，利拉鲁肽可调控HSP70-TLR4轴活性，改善肾小管炎性损伤[44]。

6 小结

利拉鲁肽作为GLP-1 类似物，在发挥显著降糖作用的同时，还有着独立于降糖作用的一系列器官保护作用。根据目前相关文献可知，利拉鲁肽的器官保护作用主要与抑制氧化应激和改善细胞凋亡相关，具体的机制还有待进一步挖掘。相比于普通的降糖药，利拉鲁肽除恶心、呕吐等常见的不良反应外，无严重的并发症，且大部分不良反应无需特殊处理，停药后即可消失。相比于其他同类药物，利拉鲁肽在长期使用的情况下产生更少的抗体，长期治疗效果更显著。

虽然利拉鲁肽有着一系列显著的临床优势，但其上市时间不长，还需更多的临床数据验证其长远效益，但相信随着利拉鲁肽在临床上的推广应用，一定会有更多患者从中受益。

（利益冲突：无）