糖尿病新型药物利拉鲁肽保护心血管相关信号通路概述

王文静

（山东中医药大学第二附属医院 济南250001）

糖尿病（Diabetes Mellitus,DM）是一种常见的复杂疾病，已成为全球性的健康问题[1]。DM 是一组由于身体内胰岛素相对或绝对分泌不足而引起的以糖代谢紊乱（高血糖）为主要特征的慢性代谢性疾病[2]。近年来DM 发病率明显上升，中国2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM）患病率从1980 年的0.67%飙升至2013 年的10.4%[3]，2017 年全球DM 患者约有4.25 亿人，预期到2035 年患病人数将达到约6 亿[4]，防治DM 刻不容缓。

利拉鲁肽是治疗DM 的新型药物，属于长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物。利拉鲁肽呈葡萄糖依赖性刺激胰岛β 细胞分泌胰岛素，降低血糖。此外，利拉鲁肽具有改善血脂、减轻体质量等广泛有益作用。T2DM 患者心血管病发生风险是普通人的2～4 倍，心血管疾病是T2DM 患者致死、致残的主要原因。因此，在降糖治疗的同时，对心血管的保护尤为重要。利拉鲁肽能够保护心血管，其保护效应的发挥与信号通路紧密相关。利拉鲁肽通过参与调节多条信号通路，从而发挥保护心血管的作用。利拉鲁肽保护心血管的机制近年来逐渐成为研究的热点。本文就近年来利拉鲁肽保护心血管有关信号通路的研究进行综述，以期明确利拉鲁肽心血管保护作用的分子机制。

1 利拉鲁肽结构与生理作用

GLP-1 是由30 个氨基酸组成的内源性肠促胰岛素激素，由小肠L 细胞分泌，对食物摄入进行反应，通过与GLP-1 受体（GLP-1R）结合控制细胞代谢[5]。天然GLP-1 可被二肽基肽酶-4（DPP-4）快速降解而灭活，半衰期仅为1～2 min，故其临床应用价值有限。GLP-1 受体激动剂（GLP-1RA）因改变部分氨基酸序列，故可免受DPP-4 的快速降解[6]。利拉鲁肽是一种新型GLP-1 的长效类似物，可以穿过血脑屏障并与大脑中的GLP-1R 结合，发挥多重作用。利拉鲁肽呈葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，减少肝糖输出[7]，改善胰岛素抵抗[8]，降低血糖[9]，维持血糖稳态[10]。利拉鲁肽能改善胰岛β 细胞功能，促进β 细胞存活并抑制β 细胞凋亡[11]。此外，利拉鲁肽可减轻体质量，治疗肥胖；调节骨代谢[12]；改善认知和学习功能，发挥神经营养和神经保护作用；改善血脂谱，减少脂肪的生成和沉积[13]；保护心血管[14]；而且对肾脏、肝脏、肺脏等器官也具有保护作用。利拉鲁肽除了治疗DM 外，还具有多重有益作用，在临床收到了良好效果。

2 利拉鲁肽介导的信号通路

2.1 利拉鲁肽治疗DM 的相关信号通路 研究发现，利拉鲁肽与β 细胞功能障碍之间存在紧密联系。高糖诱导的胰腺β 细胞凋亡可能是DM 进展的主要原因。Wang W 等[15]采用利拉鲁肽和人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）联合治疗高糖高脂饮食诱导的T2DM 大鼠模型，结果发现，利拉鲁肽联合hUC-MSCs 通过抑制ASK1/JNK/BAX 通路能够改善糖代谢并减少胰岛β 细胞凋亡。NADPH 氧化酶（NOX2）被认为是β 细胞凋亡的关键调节因子，利拉鲁肽通过调节p-AMPKα/NOX2/JNK1/2 通路可减轻HG 诱导的β 细胞凋亡，改善DM 大鼠胰岛功能和形态[16]。此外，在原代大鼠胰岛的离体实验中，利拉鲁肽可通过激活PKC 信号通路，抑制β 细胞凋亡，促进β 细胞存活[13]。在胆固醇诱导小鼠β 细胞系TC-6 细胞的脂毒性损伤模型中，利拉鲁肽可通过恢复mTOR 信号通路活性，从而抑制β 细胞凋亡[17]。利拉鲁肽还可通过PI3K/Akt/FoxO1 信号对高游离脂肪酸（FFA）条件下应激的β 细胞起保护作用[18]。利拉鲁肽增强的β 细胞增殖至少部分地由AMPK/mTOR 信号传导介导。利拉鲁肽还可以通过激活mTOR 来防止β 细胞糖脂毒性[19]。

利拉鲁肽降低血糖无外乎通过增加胰岛素水平，抑制肝糖输出，改善胰岛素抵抗来发挥作用。在小鼠胰岛β 细胞系Min6 细胞和原代小鼠胰岛中，利拉鲁肽通过激活β 细胞上的GLP-1R 及其下游的cAMP/PKA 信号通路，降低胰岛素原/胰岛素比值，促进胰岛素原向胰岛素转化，增加胰岛素水平。此外，利拉鲁肽可通过激活PI-3K/Akt，导致FoxO1 失活并降低p27，从而上调β 细胞的增殖，增加β 细胞的质量[20]。利拉鲁肽能刺激肝细胞中的FGF21 产生，FGF21 阻断减弱了对肝葡萄糖输出的抑制作用，故利拉鲁肽通过介导肝脏FGF21 来抑制肝葡萄糖输出[21]。胰岛素抵抗是T2DM 的重要特征，利拉鲁肽通过调节GRP78-JNK-GLUT2 通路能改善高脂喂养大鼠肝脏的胰岛素抵抗。在高脂饮食诱导的C57/BL6 小鼠模型中，利拉鲁肽有激活PDX-1/JAK信号转导来改善胰岛素抵抗的功能[22]。因此，利拉鲁肽通过调节多条信号通路，或抑制或激活，不仅能抑制β 细胞凋亡，促进β 细胞存活，还可以改善β 细胞功能，增加胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗。

2.2 利拉鲁肽保护心血管的相关信号通路 多项研究已经表明，利拉鲁肽具有心血管保护作用。DM心血管病变病因复杂，心肌纤维化、心肌细胞凋亡、增殖，血管内皮功能障碍，动脉粥样硬化、血脂紊乱和氧化应激等均可导致心血管病变[23]。利拉鲁肽通过改善血管内皮功能、减轻心肌纤维化、抗动脉粥样硬化作用介导心血管有益结局[24]。

2.2.1 利拉鲁肽对血管内皮的影响 DM 患者的血管内皮与心脏功能障碍密切相关。利拉鲁肽能通过CNPY2-PERK 途径增加人脐静脉内皮细胞（HUVECs）缺氧/复氧（H/R）损伤模型中VEGF 的表达，减轻内皮细胞的氧化应激和细胞凋亡[25]。利拉鲁肽能通过PI3K/Akt-Foxo1 依赖机制上调GTPCH1 和eNOS 水平，可改善HUVECs 中棕榈酸（PA）损害的血管内皮形成，促进血运重建[26～27]。利拉鲁肽还可通过激活JAK2/STAT3 信号通路并上调其下游因子VEGF、bFGF 和eNOS 来促进HUVECs的血管生成能力，缓解缺血。此外，利拉鲁肽可通过激活 PI3K-Akt-eNOS-NO 信号通路和激活Epac-1/Akt 途径，减轻高糖诱导的心肌细胞凋亡[28]。利拉鲁肽能够通过抑制IRE-αUPR 来保护DCM 并阻断CHOP 介导的内质网应激途径[29]。利拉鲁肽通过激活MAPK/ERK 信号通路，促进了心脏微血管内皮细胞（CMECs）的增殖和迁移。利拉鲁肽能通过激活AMPK-Sirt1 途径对抑制链脲佐菌素（STZ）诱导的1 型糖尿病大鼠的心脏脂肪变性、氧化应激和细胞凋亡产生有益作用，而与降低血糖作用无关[30]。

2.2.2 利拉鲁肽对心肌纤维化的影响 糖尿病性心肌病（DCM）是导致心力衰竭，DCM 患者发病率和死亡率增高的重要原因。利拉鲁肽能通过激活CD36-JNK-AP1 通路部分下调P4HA1 的表达，抑制心脏成纤维细胞（CFs）增殖、迁移和侵袭，从而减少心肌纤维化，减轻DCM[31]。在STZ 诱导的DM 大鼠中，利拉鲁肽同样通过抑制P4hα-1 介导的心肌纤维化，改善心功能受损而具有心肌保护作用[32]。利拉鲁肽能够直接抑制PI3K/Akt1 的激活并刺激心肌细胞中的AMPKα 信号传导途径，显著抑制AngⅡ和压力超负荷诱导模型中心肌细胞肥大和纤维化并改善心脏功能[33]。相似地，利拉鲁肽在体内和体外模型中均能增加AMPK 磷酸化，减少mTOR 磷酸化，促进心肌自噬，从而减轻心肌损害[34]。此外，利拉鲁肽通过增加SIRT1/Parkin 表达，减少细胞的氧化应激，维持线粒体体内平衡，减少心脏纤维化，在心肌梗死后修复梗塞心脏，起保护作用。

2.2.3 利拉鲁肽对动脉粥样硬化的影响 利拉鲁肽能通过调控Sesn2/AMPK/mTOR 信号通路，缓解肥胖大鼠肝脏组织脂肪变性，减轻动脉粥样硬化，改善肥胖。胆固醇逆向转运是重要的心脏保护机制，利拉鲁肽可通过促进胆固醇转运的逆转而改善高脂饮食喂养的db/db 小鼠的脂质代谢和肝脂质蓄积，这与ERK1/2 磷酸化介导的ABCA1 上调有关[35]。此外，利拉鲁肽可能通过激活AMPK 信号传导并诱导细胞周期阻滞来抑制AngⅡ诱导的大鼠血管平滑肌细胞（VSMC）增殖，从而独立于其降糖作用而延迟了动脉粥样硬化的发展[36]。血小板在动脉粥样硬化、炎症和血管并发症的发病机理中起主要作用。研究发现，利拉鲁肽可增加NO 的作用，增加cGMP/PKG/VASP 途径的激活，减少血小板活化，从而发挥对心血管的潜在保护作用[37]。将小鼠巨噬细胞Raw264.7 细胞暴露于氧化的低密度脂蛋白（oxLDL）诱导泡沫细胞的形成，结果发现利拉鲁肽能调节泡沫细胞中的AMPK/SREBP1 信号通路防止氧化应激和脂肪变性，发挥预防和稳定动脉粥样硬化的作用[38]。

总之，利拉鲁肽通过介导信号通路，能减轻心肌纤维化，对心脏具有直接保护作用；此外，利拉鲁肽还能通过抑制氧化应激、炎症反应，改善细胞凋亡和增殖等过程，改善血管内皮功能；同时，利拉鲁肽能够改善脂肪变性，调节血脂代谢，对动脉粥样硬化产生有益影响，从而发挥保护心血管的作用。

3 小结

利拉鲁肽作为一种治疗DM 的新型药物，已在临床中广泛应用，有关利拉鲁肽的临床与基础研究已取得了丰硕的成果。利拉鲁肽除具有降低血糖，改善代谢的益处外，对心血管具有良好的保护作用。利拉鲁肽心血管保护作用的发挥离不开信号通路的调节，本研究发现利拉鲁肽通过在血管内皮功能、心肌纤维化、动脉粥样硬化三个方面介导多条信号通路发挥心血管保护效应，这为利拉鲁肽保护心血管作用提供了分子依据。