乳腺肌纤维瘤1例

唐嘉晨 秦晓茹 李鹏飞 祝嘉 郝玲玲 罗倩文 李思佳 石晓明 王跃欣

患者,女，38岁。主因发现右侧乳腺肿物2周于2019-10-21在我院就诊，乳腺钼靶(2019-10-12 河北省人民医院) 示：右乳腺体增生；外上肿块影，建议乳腺MRI进一步检查或切检 BI-RADS 4B类；左乳腺体增生伴良性钙化，建议定期复查 BI-RADS 2类。入院后查乳腺彩超示：右侧乳腺腺体层低回声团 BI-RADS 4c类; 左侧乳腺腺体层低回声结节 BI-RADS 3类；双侧腋下淋巴结可见;双侧内乳区、双侧锁骨上、下区未见明显肿大淋巴结。全身CT提示未见明显异常。患者于2019-10-21在局麻下行“右侧乳腺肿物穿刺活检术”，后穿刺病理结果回报：(247704)(右侧乳腺)穿刺组织：腺病，伴普通型导管增生。结合超声、钼靶表现，患者乳腺肿块有恶性可能，且穿刺病理未必能明确肿块性质。为明确诊断，患者于2019-10-23在局麻下行“右乳区段切除术”，术中冰冻病理结果回报：(右乳肿物)病变区间质梭形细胞增生，部分导管上皮筛状增生，考虑乳腺间质起源肿瘤伴导管上皮增生，性质需待石蜡切片确定。术后石蜡病理结果回报：(右乳肿物)梭形细胞增生性病变，结合免疫组化染色符合肌纤维瘤病。周围乳腺组织腺病伴微钙化。免疫组化染色：Vimentin(+)，CKpan(-)，Desmin(+)，SMA(+)，S100(-)，CD34(-)，BcL-2(-)，ER(-)，PR(-)，AR(-)，Ki-67阳性率约5%。术后11个月随访患者未见复发迹象。见图1～5。

讨论

婴儿肌纤维瘤病(infantile myofibromatosis，IM)是极其罕见的，是一种临床上较为少见的纤维母细胞/肌纤维母细胞增殖性疾病，但却是婴幼儿最常见的良性纤维肿瘤之一。大多数病变发生在24个月大的新生儿或者婴儿身上，很少有成年人发病的相关报道。IM通常累及软组织、肌肉和骨骼，很少侵犯内脏。肌纤维瘤于1951年由Williams和Schum首次报道。 1954年Stout将其改名为先天性弥漫性婴儿肌纤维瘤病(CDIM)。

肌纤维瘤病从临床表现来看大致可分为3种主要类型：(1)孤立型肌纤维瘤病；(2)多发型无内脏受累；(3)多发型内脏受累。IM可以侵犯多个组织，包括皮下组织、颈部、背部和头部的肌肉，但很少侵犯骨骼和内脏。其特征是皮肤、肌肉、皮下组织、骨骼及偶尔内脏出现单发或多发结节。孤立型病变最常见，通常累及头部或颈部，大多表现为皮下结节，大约60%的病例发生在男孩。除此之外，心脏、睾丸、眼眶等也有过个别报道[1]。另外，也有产前确诊肌纤维瘤病的相关报道[2]。由于其生物学行为大多没表现出明显的恶性，目前普遍认为IM是一种良性疾病。 在2013版本的WHO软组织肿瘤学分类里，将肌纤维瘤病归类为周细胞(血管周)肿瘤。孤立型的病例有自发消退的可能。肿瘤生长和消退的机制尚不清楚。一些人认为肿瘤生长与血管生成刺激和退化有关。也有假说认为肌纤维瘤病的生长受母体雌激素的影响，这一发现与出生后部分病变的自然消退是相符的[3]。一种凋亡机制被认为可以解释这种退行性病变，但在组织病理学检查中，即使在退行性结节中也没有很强的细胞凋亡活性，这与这一假说相反。他们认为，调控血管生成的因素在这一过程中起着关键作用[4]。

IM的遗传病因尚不清楚，已有常染色体隐性遗传(AR)和常染色体显性遗传(AD)两种遗传模式的报道。家族性IM患者的全外显子测序与常染色体显性IM中血小板衍生生长因子受体B(PDGFR)和NOTCH3的突变有关[5]。PDGFRB表达于神经元、脉络丛、血管平滑肌细胞(VSMCs)和周细胞。PDGFRB信号转导是血管平滑肌细胞增殖和迁移所必需的。PDGFRB是血小板衍生生长因子的细胞表面酪氨酸激酶受体，在胚胎发生和发育中发挥重要作用[6]。它能激活主要的信号转导通路，包括RAS/MAPK、PI3K/Akt和磷脂酶C-γ通路。PDGRFB信号失控与多种疾病相关联，尤其跟癌症联系密切[7]。研究证明，这些突变体可以诱导癌症发展，并且对特定的酪氨酸激酶抑制剂，例如伊马替尼敏感[8]。NOTCH3主要在成人动脉血管平滑肌细胞(VSMCs)中表达，这些细胞位于肺动脉和体循环阻力动脉中。NOTCH3基因突变也被确定为常染色体显性遗传性脑动脉病合并皮质下梗死和白质脑病的潜在原因。IM影像上没有特殊特征，但某些征象可能对诊断提供参考：超声显示肿块中心无回声；CT显示肿块周边强化和钙化；MRI在T1加权像上显示低信号，在T2加权像上显示高或低信号区域。镜下显示肿瘤区域表现出不同的细胞密度和双相梭形细胞群。免疫组织化学染色显示细胞弥漫性表达平滑肌肌动蛋白及波形蛋白，结蛋白呈阳性，角蛋白呈阴性。肌纤维瘤病诊断需与韧带样纤维瘤、低级别纤维母细胞肉瘤、幼年性玻璃样变纤维瘤病等疾病相鉴别。

对于孤立型的肌纤维瘤病，因有消退的倾向性，若无明显进展等症状，有主张以观察为主，但更多的倾向于手术切除。对于多发型，尤其是内脏受累的IM患者，对其治疗充满了挑战。

有报道使用α-干扰素治疗IM患儿[9]，不过因担心其有不可逆转的痉挛性四肢瘫痪的风险，限制了它的使用[10]。抗雌激素药物他莫昔芬运用在1例多发型IM患者上未取得明显效果[11]。使用2-氯脱氧腺苷导致1例IM病变消退，并有骨髓抑制的报道[12]。也有运用小剂量联合化疗在部分IM病例中取得良好效果的报告，常用方案有长春花碱及甲氨蝶呤[13]、长春新碱及放线菌素[14]。另外，针对多种方案化疗无效的难治性病例，有报道伊马替尼、伊马替尼联合索拉菲尼取得的良好效果[15]。

本例患者彩超及钼靶高度提示恶性可能，全身CT未见明显异常，穿刺病理及术中快速冰冻病理未明确病变性质，最终依赖于术后的石蜡病理确诊。手术切除应为首选的方案。此患者随访期间，未出现复发情况。在组织病理学诊断后，IM患者的初步评估应包括心电图、胸部和骨骼X线片，以及胸部和腹部的超声或CT成像。需要每6个月进行1次临床评估，特别是在诊断后的前24个月。这与自发性消退之前的通常时间相对应，也是可能出现并发症和死亡风险最大的时期[16]。行外显子基因测序，对于PDGFR突变的靶向药物可能对IM的治疗提供新的疗法。