基于脑-肠轴理论观察解郁1号方联合大黄膏敷脐治疗脑卒中后抑郁的临床效果

吴志敏 赵娜 胡万华

[摘要] 目的 基于脑-肠轴理论探讨解郁1号方联合大黄膏敷脐治疗脑卒中后抑郁（PSD）的临床效果及作用机制。方法 选取2016年12月至2017年12月我院神经内科住院患者100例随机单盲法分成两组，每组各50例。两组患者均进行常规西药及解郁1号方内服治疗，试验组加用大黄膏敷脐治疗。分别采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、中国卒中量表（CSS）对两组PSD患者抑郁情况及神经功能情况进行评价，两组患者治疗前、治疗后2周、4周和第8周分别评价1次;治疗前、治疗后4周检测两组患者血清中5-HT、NE水平。 结果 试验组患者治疗的总有效率为91.11%，对照组为78.26%，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后4周和第8周隨访，试验组HAMD、CSS评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后4周两组5-HT和NE水平均较治疗前明显提高，差异均有统计学意义（P<0.05），且试验组治疗后4周5-HT和NE水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论 解郁1号方联合大黄膏敷脐治疗PSD的临床疗效显著，其机制可能与上调5-HT、NE的表达有关。

[关键词] 解郁1号方;大黄膏敷脐;脑-肠轴;脑卒中后抑郁

[Abstract] Objective To explore the clinical effect and mechanism of Jieyu No. 1 Recipe combined with umbilicus-applying Rheum Officinale Ointment in the treatment of post-stroke depression（PSD） based on the theory of brain-gut axis. Methods From December 2016 to December 2017， 100 inpatients in the department of neurology were randomly divided into two groups based on the single-blinded method， with 50 patients in each group. Both groups of patients were orally given conventional western medicine and Jieyu No. 1 Recipe. The experimental group was further given umbilicus-applying Rheum Officinale Ointment for treatment. The Hamilton Depression Scale（HAMD） and the Chinese Stroke Scale（CSS） were used to evaluate the depression and neurological impairment of PSD patients; two groups of patients were evaluated once before treatment， and at 2， 4 and 8 weeks after treatment; the levels of serum 5-hydroxytryptamine（5-HT） and norepinephrine （NE） in the patients were measured before treatment and 4 weeks after treatment. Results The total effective rate of treatment in the experimental group was 91.11%， and that in the control group was 78.26%. The difference was statistically significant（P<0.05）. According to the follow-up visits at 4 weeks and 8 weeks after treatment， the HAMD and CSS scores in the experimental group were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. After 4 weeks of treatment， the expression levels of 5-HT and NE were significantly higher than those before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of 5-HT and NE in the experimental group after 4 weeks of treatment were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion Jieyu No. 1 Recipe combined with umbilicus-applying Rheum Officinale Ointment has a significant clinical effect on PSD， and its mechanism may be related to the up-regulation of 5-HT and NE expression.

[Key words] Jieyu No. 1 Recipe; Umbilicus-applying Rheum Officinale Ointment; Brain-gut axis; Post-stroke depression

卒中后抑郁（Post-stroke depression，PSD）是急性脑血管病发生后较常见的精神症状之一，以卒中后情绪低落、兴趣下降为特点的心境障碍，PSD与卒中不良预后密切相关，严重影响卒中患者的神经功能恢复，降低生活质量，延长住院时间及增加诊疗费用，甚至提升卒中的致残率及死亡率。在卒中发生后最初3个月内卒中后抑郁的患病率约为27.3%[1]。卒中后患者极易导致胃肠功能障碍，其中以结肠动力下降导致大便难解为最主要临床表现，卒中后便秘占整个卒中人群发生率的30%～60%[2]，卒中后1个月内的便秘发生率约为55%，与致残高度相关，中、重度卒中在发病3个月内便秘的存在强烈提示预后不良[3]。本研究从现代医学中PSD发生的机制出发，基于脑-肠轴之“脑病治肠”理论，观察中药解郁1号方联合大黄膏敷脐治疗PSD患者的客观临床疗效指标及评价其安全性，为PSD患者预防和治疗探索中西医结合新思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年12月至2017年12月在温州市中医院神经内科住院的100例PSD患者，采用随机数字表法分为试验组与对照组，每组各50例。两组患者的性别、年龄、病程、急性卒中类型、病灶体积和病情轻重等参数进行比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 病例选擇标准

1.2.1 诊断标准  西医诊断标准：参照2016年中国医师协会制定的《卒中后抑郁临床实践的中国专家共识》[4]，采用症状学的诊断与抑郁评估量表的评分相结合的诊断模式。中医诊断标准：参照《中医病症诊断疗效标准》的卒中后抑郁-痰瘀互结证[5]。主症一：半身不遂，口舌歪斜，舌强言謇，偏身麻木;主症二：精神抑郁，神倦易疲，善恐易惊，易怒善哭，惊恐多疑，自责自罪。次症：胸胁胀闷不舒，嗳气频作;或兼见表情淡漠，喃喃自语;或兼见神疲乏力，肢体偏枯;舌质紫暗或暗淡，苔白或滑，脉沉细。主症必须具备2项，次症必须具备1项再结合舌脉象即可诊断。

1.2.2 纳入标准  ①两组病例均符合西医、中医诊断标准及主次症;②年龄18～75岁，经汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）测试，总分在7分以上、24分以下的轻、中度抑郁患者[6]，且生命体征稳定;③在入院时通过头颅影像学检查（头颅CT/MRI）明确诊断;④发病至就诊时间在14 d内;⑤近8周内未服用可影响试验结果的药物;⑥患者及其家属自愿并签署知情同意书。

1.2.3 排除标准  ①合并其他系统危、重症疾病者;②合并有脑肿瘤、脑外伤、颅内感染等其他神经系统疾病者;③合并有精神病史或酗酒、吸毒、药物滥用等特殊病史者;④合并有活动、认知、交流等功能障碍者;⑤既往有中药等药物过敏史者。

1.2.4  剔除及脱落标准  （1）不归属于纳入标准者;（2）自行退出及未按试验要求完成4周治疗及第8周随访;所收集的临床数据指标不完整或有误，导致临床疗效及安全性判读受到影响者;（3）研究过程中发生严重不良事件或继发其他疾病者。

1.3 方法

参考《2015中国脑卒中一级预防指导规范》[7]和《2014中国脑出血诊疗指南》[8]给予两组患者临床内科药物保守治疗，包括抗血小板聚集、调脂、护胃、清除氧自由基、调控血压血糖、抗脑水肿和脑保护剂等治疗。对照组予服用解郁1号方，包括柴胡、醋香附、川芎、郁金、枳实、当归、芍药、茯神、橘红、姜半夏、石菖蒲和甘草，所用中药出自浙江中医药大学中药饮片有限公司，每贴汤剂均由我院中药室统一煎制成100 mL药汤2袋，2周为1个疗程，共服用2个疗程。服用方法：早晚饭后半小时各温服100 mL。试验组在解郁1号方基础上加用大黄膏敷脐。具体方法：大黄粉用适量75%酒精、蜂蜜调匀，每次取10 g外敷脐部，纱布固定，持续6 h后更换，隔日1次，由经过培训的护士操作，并观察患者的生命体征、腹泻及局部皮肤情况等。

1.4 观察指标及评价标准

1.4.1 疗效判定标准  抑郁改善疗效采用HAMD减分率评价[9]，HAMD减分率=（治疗前HAMD评分-治疗后HAMD评分）/治疗前HAMD评分×100%。临床痊愈：HAMD减分率≥75%;显效：HAMD减分率为50%～74%;有效：HAMD减分率为25%～49%;无效：HAMD减分率为<25%。总有效率=（临床痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

1.4.2 抑郁情况评价  评分采用HAMD量表进行评定[6]，主要包括抑郁情绪、有罪感、自杀、入睡困难等17项，总分<7分为正常，总分7～16分为轻度抑郁，总分17～24分为中度抑郁，总分>24分为重度抑郁。神经功能评价：运用中国卒中量表（CSS）对研究对象急性卒中后神经功能情况进行评价[10]，包括意识状态、双目凝视、中枢性面瘫、语言交流、上下肢活动等8项内容，分值为0～45分，分值越高说明患者临床神经功能障碍越严重。

本研究采用ELISA法检测血清5-HT、NE，使用的试剂盒均来自上海西唐生物科技有限公司，试剂盒操作方法按照说明书进行。两组患者疗程均为4周，在治疗前、治疗后2周、4周进行临床评价，第8周进行随访评价。

1.5 统计学分析

采用SPSS 20.0统计学软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内不同时间点比较采用重复测量方差分析;计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

试验组45例最终完成试验，对照组46例最终完成试验。试验组完成率为90.00%，对照组完成率为92.00%，组间比较差异无统计学意义（χ2=0.406，P>0.05）;试验组患者总有效率为91.11%，明显高于对照组的78.26%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 两组患者治疗前后HAMD、CSS评分比较

两组患者经治疗后4周和第8周随访HAMD、CSS评分较治疗前均有降低，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗后4周和第8周随访，试验组HAMD、CSS评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3～4。

2.3 两组患者治疗前、治疗后4周5-HT及NE指标比较

治疗后4周两组5-HT、NE水平均高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组治疗前5-HT、NE水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），治疗后4周试验组5-HT、NE水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.4两组患者出现不良反应及脱落情况比较

在整个临床试验过程中，两组患者均未出现药物严重不良反应事件;试验组脱落5例（10.00%），对照组脱落4例（8.00%），组间比较差异无统计学意义（χ2=0.406，P>0.05）。

3 讨论

卒中后抑郁根据其症状，祖国医学称之为“中风病”“郁病”范畴。早在《内经》时期，医家就已经认识到情志病与胃肠道具有密切联系，脑与肠在病理生理上相互聯系紧密。胃肠功能统属于脾脏，中医藏象理论有五脏藏神之说，《素问·宣明五气篇》《灵枢·本神》等指出“心藏神、肝藏魂、肺藏魄、脾藏意、肾藏志。”脾藏意，主思，意、思是人类所具有的高级精神、意识、思维活动，其与脾胃功能强弱有着密切的联系。张景岳在《景岳全书》中提出了郁证既可因郁致病，又可因病致郁，卒中后抑郁即属因病致郁[11]。原文中道：“凡五气之郁，则诸病皆有，此因病而郁也，至若情志之郁，则总由于心，此因郁致病也”“郁者，结聚不得发越也，当升不升，当降不降，当变化不得变化，故传导失常而郁病作矣。大抵诸病多有兼郁者，或郁久而生病，或病久而生郁，或用药杂乱而成郁，故凡并必参治郁”。卒中后抑郁即属因病致郁。

现代医学对脑-肠轴进行深入研究，发现脑-肠轴是将认知和情感中枢与神经内分泌、肠神经系统和免疫系统联系起来的双向通路，其将各个因素之间的联系和作用结合，通过视觉、听觉和嗅觉等刺激人的思想和情感，进而影响胃肠感觉、运动、分泌和炎症[12];同时内脏活动也反作用于中枢的感觉、情绪和行为[13]。大脑与肠道存在以脑-肠轴为通路的双向调节方式，其通过脑-肠轴之间的双向环路进行脑、肠功能调节，将胃肠道与中枢神经系统连接起来的神经-内分泌网络，形成脑肠互动[14-15]。由此引申，卒中后脑-肠轴破坏，继发的炎症反应是造成神经功能损伤的重要原因，调节肠道功能和微生物群能通过多种机制影响神经肽及脑肠肽水平，并起到抗炎作用，是“脑病治肠”论治中风的潜在作用机制[16]。

PSD发生可能与5-HT及NE神经递质水平下降有关[17]。急性脑卒中后抑郁的发病机制是由于病变破坏去甲肾上腺素能神经元和5-HT能神经元及其通路（去甲肾上腺素能和5-HT能神经元胞体位于脑干，其轴突通过丘脑及基底节到达大脑皮层），使以上两种神经递质水平降低，引发抑郁症状[18]。本研究结果显示，解郁1号方联合大黄膏敷脐治疗脑卒中后抑郁与单纯中药治疗比较，治疗后血清5-HT、NE水平及治疗后4周和第8周的HAMD评分、CSS评分均有显著改善，且疗效更优，提示血清5-HT、NE表达的水平可以为PSD患者临床预防与治疗提供客观依据[19-20]。

综上所述，“脑病治肠”是基于整体观念治疗卒中后抑郁的重要体现，脑-肠轴理论是中医药论治卒中后抑郁的重要理念。本研究发现PSD患者血清中5-HT、NE水平的提升程度越高，临床抑郁情况、神经功能评分改善越明显。解郁1号方联合大黄膏敷脐治疗卒中后抑郁患者临床疗效确切，能显著改善其抑郁情况和神经功能恢复，值得进一步推广。

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（收稿日期：2020-02-25）