肠道微生物与抑郁症的关系研究进展

韩光顺　李雪斌

[专家介绍]李雪斌，教授、主任医师，医学博士，博士生导师，神经病学专家，现任右江民族医学院副校长。受聘为中国康复技术转化及发展促进会常务理事、中国医师协会康复医师分会第三届委员会委员、广西医学会副会长、广西医学会神经病学分会副主任委员、百色市医学会副会长、百色市醫学会神经病学分会主任委员。主要从事脑血管疾病发病机理和临床研究，共发表学术论文60余篇（其中SCI收录6篇），主持国家自然科学基金项目2项，省（部）级科研课题4项，2014年获广西科技进步奖二等奖1项，2015年获百色市科技创新奖一等奖1项，2016年获广西医药卫生技术推广奖二等奖1项，2017年获百色市科学技术进步奖二等奖1项，2012年获广西壮族自治区级教学成果奖三等奖1项，2019年获广西壮族 自治区级教学成果奖一等奖1项。主编出版全国规划教材2部。

【摘要】 随着高通量基因测序技术的发展，人们越来越关注肠道微生物对抑郁症的影响。近年来通过使用抗生素、益生菌治疗、粪便微生物移植、肠道感染和无菌研究等研究方法证实：肠道微生物可以通过脑-肠轴影响脑部代谢活动以及由此引起的生理、心理改变，从而对人体情绪改变产生影响，如肠道微生物的紊乱，通过一系列改变产生抑郁样情绪变化。在抑郁症的动物模型中有明显的肠道微生物群的组成紊乱。这些发现可能进一步拓展学者对抑郁症的认知，甚至有可能引起治疗方法的进步。

【关键词】 抑郁症;肠道微生物;脑-肠轴

中图分类号：R749.4+1 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.05.001

Research progress of relationship between intestinal microorganisms and depression

HAN Guangshun1，2，LI Xuebin1

（1.Department of Neurology of Affiliated Hospital，2.Graduate School，Youjiang Medical University for Nationalities，Baise 533000，Guangxi，China）

【Abstract】   People are paying more attention to the effects of gut microbes psychosomatic health to human body，along with the development of high-throughput gene sequencing technology.In recent years，by using antibiotics，probiotics treatment，fecal microbial transplantation，intestinal infection and sterility research and other research methods，the researchers  demonstrated that intestinal microorganisms can affect the metabolic activities of the brain，the physiological and psychological changes caused by them through the brain-gut axis，thus influence the changes of human emotions.For example，the disorder of intestinal microorganisms can produce depression-like mood changes through a series of changes.Studies have shown that there is significant disruption in the composition of the intestinal microbiota in animal models of depression.These findings may further expand our understanding of depressive disorders and even lead to advances in treatments.

【Key words】 depression;intestinal microorganisms;brain-gut axis

抑郁症即抑郁障碍，是一种复发率高、治愈率低、严重影响人类生活质量的情感障碍性疾病，主要表现为广泛存在的情绪心理障碍，以兴趣缺乏、情绪低落、快感缺失为特点，情况严重者可有思维迟缓、意志活动减弱等表现，甚至部分患者可有自杀行为的倾向[1]。追其根本，原因可能包括心理社会因素及生物学因素，其中生物学因素主要包括遗传因素、神经递质假说（如5-羟色胺假说、去甲肾上腺素假说、多巴胺假说等）[2]。近年来，随着基因测序技术的发展，肠道微生物的研究进入了新的阶段，极大地促进了肠道微生物与抑郁症的研究。肠道微生物与抑郁症的关系研究有了较大发展，现笔者就近期肠道微生物与抑郁症关系的研究状况展开综述。

1 肠道微生物影响抑郁的潜在机制

研究表明，大脑发育持续时间较长，从产前持续到青春期后，大脑的发育涉及与环境的相互作用。而当这些正常的相互作用被干扰，可能会改变大脑正常的发育轨迹[3]，这一系列的改变极有可能引起以后个体的抑郁样情绪改变[4]。个体出生前的胎儿时期内有许多大脑发育的决定性时间，此阶段大脑发育更容易受到一些不利因素的影响，引起严重的大脑发育问题[5]，而孕妇的肠道微生物结构紊乱可能在介导外界不利因素对胎儿大脑发育影响中发挥重要作用[6]。当然，因为神经系统发育的复杂性，以及影响因素众多，母体微生物结构改变对神经系统发育的影响难以确定，特别是对随后产生的抑郁样情绪改变，比如孕妇在受孕期间摄入高脂饮食，与之后个体表现的抑郁情绪有关[7]，然而高脂饮食除了影响肠道微生物结构以外，还对免疫系统、神经内分泌系统及代谢状态产生影响，这些途径都可能影响胎儿大脑发育，因此很难确定微生物究竟在多大程度上影响大脑发育过程。此外，像高脂肪饮食等因素对大脑发育的影响，还跟它们起作用的时期不同而有所差异[8]。微生物对免疫系统的调节作用，也是影响神经发育的重要因素之一[9]，如果这种调节作用遭到破坏，会导致母体处于炎症失衡状态，而妊娠期间循环系统炎性细胞因子水平的增加已经显示出对神经发育的不利影响[7]。改变胎儿免疫环境也可以影响神经系统发育[10]，免疫系统障碍引起胎儿大脑发育异常可能是正常菌群遭到破坏[11]，抑制微生物与肠黏膜中的Toll样受体和Treg细胞的相互作用[12]，或者破坏免疫调节代谢物如短链脂肪酸（SCFA）等所致。抗生素的使用在杀害有害菌群的同时对有益菌群亦有一定的影响，会降低有益菌群的丰度，且研究表明在婴儿期使用抗生素治疗，其可能更容易发生抑郁样症状，这种抑郁症状可能会存在数年之久[13]。

脑-肠轴提供了一种双向调节以保持自身生理状态稳定的调节方式[14]，如果脑-肠轴功能失调可能会引起重要的生理及心理疾病。脑-肠轴通过双向通信网络将大脑情绪、认知功能与肠道功能有机联系在一起，它包含了中枢神经和肠神经系统，以及神经内分泌、肠内分泌和神经免疫系统[15]，而在抑郁症的发病机制中大多数学者认为抑郁症的发生可能与机体下丘脑-垂体-肾上腺体轴神经内分泌的紊乱有关[16]。脑-肠轴也可能通过应激反应和激素水平变化及免疫状态等实现其调节机体免疫生理状态的可能[17]。一些研究表明[18～19]，通过很多简单方式可以干预肠道微生物，比如使用抗生素、改变睡眠节律、调整饮食结构等可以引起肠道微生物的紊乱，从而更易引起抑郁样情绪改变。压力相关性心理疾病如抑郁等可能会引起一些肠道疾病如肠易激综合征（IBS）和炎症性肠病（IBD），这种影响可能与情绪的改变通过脑-肠轴影响人体神经内分泌、肠神经的紊乱有关，从而导致体内相关代谢物失衡，进而引起与肠道微生物菌群失调有关的症状如腹泻、便秘等，据统计有超过50%的IBS合并有抑郁样情绪的发生[20]，这也进一步证实了肠道微生物与抑郁之间的相互影响。研究显示给予小鼠胃肠道不能吸收的抗生素，相应的小鼠肠道微生物菌群结构会发生改变，且其中枢神经系统的海马组织中脑源性神经营养因子（BDNF）表达增加，这项研究表明肠道微生物的改变可能会引起神经递质的改变，进而引起相关精神疾病[21]。同时也有研究表明高脂肪饮食结构被认为与改变的肠道微生物多样性及降低相关神经突触连接可塑性有关[22]。而给予低热量饮食的幼年大鼠增加了肠道菌群的丰度，表现出高水平的神经发育和脑源性神经营养因子水平，以及成年期更积极的情绪反应和认知水平[15，23]。

总而言之，肠道微生物参与抑郁的发病过程，一方面在中枢神经系统发育期间，肠道微生物的紊乱可能引起机体炎症因子水平、免疫调节物等处于异常状态，机体这种改变不仅对中枢神经系统的发育产生影响，而且可能会使机体更易出现抑郁样症状。另一方面肠道微生物可能通过脑-肠轴将肠神经系统及中枢神经系统联系在一起，肠道微生物菌群结构的紊乱可能通过脑-肠轴引起抑郁样情绪改变，这种改变可能与肠道微生物结构的改变影响炎症因子、神经递质的释放及改变神经突触连接可塑性有关。抑郁样情绪的发生也可以通过脑-肠轴引起肠道微生物菌群结构的改变，继而引起相关肠道性疾病。

2 肠道微生物与抑郁症的双重关系

严重抑郁症是目前研究较为明确的、受肠道微生物菌群改变比较大的精神心理疾病之一。抑郁症所涉及的下丘脑-垂体-肾上腺功能、单胺类神经递质及其受体水平的变化及相关激素水平的变化，均通过改变无菌小鼠的肠道菌群，被证实与肠道微生物群的改变有关[24～25]。而抑郁症所涉及的炎性细胞因子水平的改变，也可能是由微生物菌群改变引起[26～27]。抑郁症患者血清革兰氏阴性菌脂多糖抗体的升高，被认为是肠道微生物通过改变肠壁黏膜的通透性，发生菌群易位进入循环系统，激活免疫细胞产生抗体的结果[25，28]。也有证据证明肠道菌群的改变是由抑郁情绪所引起，通过敲除小鼠的嗅小梁，建立抑郁的动物模型，观察发现小鼠的肠道菌群结构发生了明显改变，表明有可能肠道菌群结构改变与抑郁状态之间存在反馈回路[29]。而宿主机制可能在调节的反馈回路中发挥了重要作用[28]。而在精神分裂症患者中，细菌易位引起血清中特定抗體及全身炎症反应因子水平升高[30]，而细胞因子的升高水平与症状的严重程度呈正相关[31]，甚至有学者认为神经系统的炎症反应参与了精神分裂症的发病机制[32]。肠道微生物的代谢活动可以在一定范围内调节神经因子及与大脑发育相关的蛋白质表达[33]，有证据表明这种调节机制参与精神分裂症的病理过程，比如脑源性神经营养因子被认为通过参与对认知水平改变的分子机制，以及与精神分裂症中出现的N-甲基-D-天冬氨酸受体功能障碍有关[34]。肠道微生物菌群的失调可能通过改变炎性细胞因子、单胺类神经递质及脑源性神经营养因子水平等引起抑郁的发生，而抑郁症等相关心理问题会反馈性引起肠道微生物菌群结构的改变，但具体机制及过程还需要更多的研究去探索、证实。

3 肠道微生物与抗抑郁药物代谢的关系

目前关于抑郁症的药物治疗主要是传统经典的抗抑郁药物如5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂及三环类等。肠道微生物不仅参与抑郁等精神心理疾病的发病机制，其代谢活动也影响抗抑郁药物在体内的代谢情况，这很可能是不同个体之间治疗差异的原因之一[35～36]。有关报道显示，苯二氮?类如氯硝西泮、利培酮、左旋多巴等药物的代谢与肠道微生物关系密切[31，37]。肠道微生物也可以通过影响肝脏代谢酶的基因表达，影响药物的代谢[38～39]。而某些精神类药物的使用可能会引起肠道微生物菌群构成及代谢改变，比如非典型抗精神病药物奥拉扎平已被证实可影响大鼠微生物群的组成，引发炎症反应和体重增加，这可能是使用这些药物治疗精神疾病的患者其心脏疾病和代谢疾病增加的原因[40～41]。肠道微生物不仅参与抑郁症的发病过程，而且参与通过肠道微生物的代谢及肠肝循环影响抗抑郁药物在体内的代谢，进而可能引起抑郁患者耐药情况。

4 总结

目前抑郁症的发病率还在持续上升，越来越多的研究证明肠道微生物与抑郁症之间有密切关系，肠道微生物不仅通过对中枢神经系统的发育引起抑郁，还可以通过脑-肠轴引起神经内分泌、肠神经的紊乱，进一步影响体内炎症因子、代谢物等失衡引起抑郁。抑郁症也能通过脑-肠轴的改变引起肠道微生物的紊乱。肠道微生物参与抑郁症的具体机制目前尚不清楚。同时肠道微生物与抑郁之间的双重关系为抑郁症的治疗提供了一种新的方向。

參 考 文 献

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（收稿日期：2020-02-04 修回日期：2020-02-26）

（编辑：潘明志）

基金项目：国家自然科学基金（81860226）;广西自然科学基金（2018GXNSFAA294154）;广西医疗卫生适宜技术开发与推广应用项目（S2018073）;右江民族医学院研究生创新课题项目（YZCXJH2020006）

作者简介：韩光顺，男，医学学士，在读硕士研究生，研究方向：脑血管疾病研究。E-mail：1806564413@qq.com

通信作者：李雪斌。E-mail：13507766338@139.com

[本文引用格式]韩光顺，李雪斌.肠道微生物与抑郁症的关系研究进展[J].右江医学，2020，48（5）：321-325.