炎症性肠病的常见心理问题及诊治进展

许凌云 陈思玮 刘欢宇 冉艳 陈宁宁 孙林 陈余 厉英超

[摘要] 炎症性肠病（IBD）患者心理问题的发生率显著高于普通人群，其中最受关注的是焦虑、抑郁及慢性腹痛等。脑-肠轴的紊乱是IBD疾病活动与心理问题双向影响的重要机制。IBD患者心理状态的评估和规范化治疗日益受到重视。心理治疗是对IBD传统治疗的重要补充，不但可减轻IBD患者焦虑、抑郁及慢性腹痛等症状，还可降低IBD疾病活动度，预防不必要的治疗升级，提高患者生活质量，改变疾病的自然史。一种IBD的“生物-心理-社会”综合治疗新模式正在形成。本文对IBD常见心理问题及其与IBD疾病活动的双向影响及机制、诊断及治疗进展进行了综述。

[关键词] 炎症性肠病;心理问题;脑-肠轴;双向影响;心理评估;心理治疗

[中图分类号] R574          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）09（a）-0049-04

[Abstract] The Patients with inflammatory bowel disease （IBD） have significantly higher rates of psychological issues than the general population. Anxiety， depression and chronic abdominal pain are the most notable. The disorder of brain-gut axis is the important mechanism in bi-directional interactions between IBD disease activity and psychological issues. More and more attention has been paid to the diagnostic approaches of psychological conditions and standardized psychological treatments in IBD. Psychotherapy， an important supplement to the traditional treatment of IBD， can not only reduce the symptoms of psychological issues in IBD patients， but also reduce the activity of IBD disease. Moreover it can prevent unnecessary treatment escalation and improve the quality of life of patients. It can also change the disease course. A new “bio-psycho-social” medical model of IBD is emerging. This article reviews the common psychological issues in IBD patients， the interactions between psychological issues and IBD disease activity， and the progress of diagnosis and treatment.

[Key words] Inflammatory bowel disease; Psychological issues; Brain-gut axis; Bi-directional interactions; Psychological assessment; Psychotherapy

炎症性肠病（IBD）是一类病因尚不明确的肠道非特异性炎性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。IBD具有反復发作、迁延不愈的特点，导致IBD患者心理问题的发生率高于普通人群，严重影响了患者的生活质量。本文主要介绍IBD患者的常见心理问题及其与IBD疾病活动的双向影响和诊治进展。

1 IBD患者的常见心理问题

1.1 焦虑和抑郁

焦虑和抑郁是IBD患者最常见的心理问题[1-2]，IBD患者中焦虑和抑郁的发生率是普通人群的2倍，且活动期患者的发生率高于缓解期，CD高于UC。2017年法国全国性IBD患者调查结果显示[3]，抑郁患者占总调查人数的49.4%，焦虑患者占30.3%。自杀是一种未被重视的IBD抑郁症状，儿童IBD患者自杀导致的死亡率比普通儿童增加4倍[4]。

1.2 慢性腹痛

疼痛被定义为“不愉快的感觉和情绪体验”。在IBD患者中腹痛症状比较常见，且活动期和非活动期均可存在。IBD非活动期（C反应蛋白正常、无内镜下炎症表现）出现的慢性腹痛，被称为共病性肠易激综合征（IBS-IBD），即IBS样腹痛。非活动期IBD患者中，IBS样腹痛的比例为11%～31%，接近普通人群的3倍[5-6]。

1.3 慢性腹痛与焦虑、抑郁的关系

约10%的IBD患者有慢性创伤、早期生活创伤或逆境的经历，似乎更易增加疼痛感知。高分辨率功能性磁共振成像显示[2]，从低级到高级大脑中枢，处理疼痛的区域一直位于处理情绪的区域旁。一方面，脑-肠轴的失调使得IBD慢性腹痛的患者更易患焦虑和抑郁，且随着疼痛持续时间的延长，情绪波动也越来越多;另一方面，压力和情绪失调（焦虑和抑郁）会引起传出神经兴奋，放大人类的疼痛信号[1]。

2 IBD疾病活动与心理问题的双向影响及机制

2.1 IBD疾病活动对心理问题的影响

英国一项为期2年的前瞻性临床研究发现，IBD疾病活动使焦虑发生的风险增加近6倍[7]。抑郁的躯体和植物神经症状（疲劳、无法感觉愉悦、睡眠障碍和食欲下降）与IBD全身炎症水平（C反应蛋白和红细胞沉降率）相关;而抑郁的认知症状（如自卑、自杀感和负罪感）与IBD疾病严重程度相关性较小[2]。焦虑/抑郁是否是IBD的直接结果尚不明确。

2.2 心理问题对IBD疾病活动的影响

2.2.1 心理问题对IBD发病的影响  焦虑的诊断常早于IBD，而抑郁在IBD诊断之前或之后均可发生。一项纳入152 461名护士的观察研究显示[8]，抑郁症状与CD发病风险增加有关，而与UC无关。

2.2.2 心理问题对IBD进展的影响  抑郁与IBD疾病复发、IBD相关手术或住院密切相关[9-10]。患者的焦虑状态与治疗过程中使用糖皮质激素、治疗升级和住院治疗密切相关[7]。IBS样腹痛与IBD疾病活动、复发、治疗升级、住院治疗及肠切除无关[11]。

2.2.3 心理问题对IBD患者报告结局（PRO）的影响  IBD患者的焦虑/抑郁与生活质量降低有关，并可能导致药物依从性降低。IBS样腹痛与患者生活质量降低也密切相关[11]。

2.3 作用机制

脑-肠互动异常是IBD疾病的重要组成部分。大脑与胃肠道之间有一个复杂的沟通系统，该系统包括下丘脑-垂体-肾上腺轴、自主神经系统、胃肠免疫系统、黏膜屏障和微生物群之间的相互调控[1，12-13]。

脑-肠轴的失调会导致胃肠道表现（包括炎症和动力学改变），尤其在应激状况下，主要的2条通路是[14]：①下丘脑-垂体-肾上腺轴，也称为应激系统，其激活导致促肾上腺皮质激素（ACTH）释放增加和肠道黏膜通透性增加;②自主神经系统，即交感神经和副交感神经系统（包括迷走神经），将大脑和肠道连接起来，通过肠神经系统介导应激引起的肠道炎症和功能异常。例如应激引起的交感神经兴奋性增加，作用于脑-肠轴的末端效应器——肥大细胞，后者释放炎症介质（组胺等）导致黏膜的通透性增加而引起肠道菌群移位，T细胞被激活从而发生黏膜炎症。而当迷走神经兴奋性增加，传出纤维远端释放乙酰胆碱，作用于巨噬细胞等免疫细胞上的胆碱能受体，通过抑制核因子κB（NF-κB）促炎通路和刺激JAK-STAT抗炎通路，阻止肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子的合成和释放，从而发挥抗炎作用[12]。

3 IBD常见心理问题的诊断评估

3.1 常用评估方法

对于IBD患者常见心理问题的筛查可通过患者自评量表、他评量表及临床访谈等形式来完成。例如评估焦虑/抑郁、疼痛、睡眠可分别使用医院焦虑抑郁量表（HADS）、视觉模拟评分法（VAS）、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）等自评量表。与其他形式的评估比较，自评量表具有节省时间、无需专业人员培训等优点。但IBD患者通过自我报告方式发现的情绪异常（如焦虑或抑郁），不应与正式诊断的“广泛性焦虑障碍”和“抑郁症”混淆[15]。

3.2 诊断评估进展

由美国国立卫生研究院开发的患者PRO信息评估系统，是一种有效、方便评估患者情绪及行为异常（包括抑郁、焦虑、疼痛、残疾、疲劳及睡眠等）严重程度的工具（http：//www.nihpromis.org/）[16]。

4 IBD常见心理问题的治疗

IBD的传统治疗仅限于使用药物减轻肠道炎症及通过外科手术的方法来控制严重的感染及并发症。然而，约50% IBD患者对专业心理治疗有需求[17]。心理治疗不但可以减轻IBD患者焦虑、抑郁等心理症状，同时对肠道等躯体症状兼具改善效果，还可以降低IBD活动度，预防不必要的治疗升级，是对IBD传统治疗的重要补充[18-19]。心理治疗主要包括行为干预和药物治疗等，行为干预是初始治疗的最佳选择，而疗效不佳或更严重的心理障碍患者可以考虑药物治疗。

4.1行为干预

4.1.1 认知行为疗法（CBT）  CBT是一种通过改变不良认知（如担忧）和不良行为（如逃避）来改善情绪（如焦虑）和相关身体反应（如心率增快）的一種心理治疗方法。CBT不但可以改善IBD患者的焦虑、抑郁及慢性腹痛等症状，还可降低IBD疾病活动度。CBT可通过面对面或网络课程进行。

4.1.2 催眠疗法  催眠疗法可将患者最大程度地引入一种放松状态。与CBT比较，催眠疗法更适用于心理状态尚可而IBS样腹痛较为明显的患者[20]。

4.1.3 正念冥想  正念冥想的重点是感受当下，不加判断地承认和接受自己的思想、行为和身体的感觉，可以抵抗对痛苦的生理感觉和消极认知。冥想具有增加副交感神经张力的作用[21]。

4.2 药物治疗

药物治疗主要包括5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）及5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），其可作为一线推荐药物。同时，三环类抗抑郁药、丁螺环酮及米氮平也可用于IBD患者的心理治疗。安非他酮对治疗抑郁和IBD的疲劳症状都有积极作用。免疫抑制剂亦可通过减少炎症因子对中枢神经系统的作用而减轻抑郁症状。伴有睡眠障碍者，首先建议行为干预治疗，睡眠药物不作为常规推荐。在欧美国家，约有1/4的IBD门诊患者长期使用阿片类药物来控制疼痛[1]。丁丙诺非是一种阿片类受体激动剂，具有治疗慢性疼痛和减少阿片成瘾的作用。另外，初步临床研究发现[22]，抗TNF单抗和维多珠单抗具有改善IBD患者睡眠质量及焦虑/抑郁状态的作用。

4.3 其他方法

迷走神经是脑-肠轴的重要组成部分，IBD患者中存在迷走神经张力减低导致的TNF-α水平升高现象，故用于治疗难治性抑郁的经皮迷走神经刺激（VNS）疗法，也可用于治疗IBD。该方法已证实可减轻结肠炎动物模型的肠道炎症，在CD的临床研究中已得到初步验证，可能成为未来治疗IBD的重要方法[23]。

在疼痛治療方面，初步研究结果显示[24]，经颅直流电刺激可显著减轻IBD患者慢性腹痛，但炎症或疾病活动的标志物没有变化，提示其镇痛作用与炎症和疾病活动无关，而是作用于慢性腹痛的中枢机制。

低发酵性碳水化合物饮食，可以减少肠腔内液体和气体量，减轻内脏高敏感性患者的腹痛，并且可改变肠道菌群的多样性及双歧杆菌的丰度，减轻IBD患者的IBS样腹痛，提高生活质量。

4.4 IBD心理问题治疗新模式

以患者为中心、多学科参与的新型疾病管理模式在IBD领域逐渐被接受。这一模式不仅需要胃肠病学专家，也需要包括心理治疗提供者等多学科团队的参与，为患者提供更全面地综合管理。行为专家（如社会工作者、心理学家或精神科医生等）将在IBD诊疗中心或私人诊所提供心理健康咨询及管理服务，通过提供行为技巧、社会支持和减压训练三管齐下的方法，为患者提供生物-心理-社会学的综合管理[25]。

总之，脑-肠互动异常是IBD疾病的重要组成部分。IBD患者的心理问题与肠道表现相互影响，而积极的心理支持与治疗不仅可以缓解心理问题，还有利于降低IBD疾病活动度，预防不必要的治疗升级。治疗策略从行为干预开始，并根据需要补充精神药物。今后应加强对IBD患者心理问题地认识，规范其评估诊断及治疗，将对患者预后的改善及生活质量的提高起到重要作用。

[参考文献]

[1]  Regueiro M，Greer JB，Szigethy E. Etiology and Treatment of Pain and Psychosocial Issues in Patients with Inflammatory Bowel Diseases [J]. Gastroenterology，2017，152（2）：430-439.e4.

[2]  Savage N. Q&A：Eva Szigethy [J]. Nature，2016，540（7634）：S113.

[3]  Williet N，Sarter H，Gower-Rousseau C，et al. Patient-reported Outcomes in a French Nationwide Survey of Inflammatory Bowel Disease Patients [J]. J Crohns Colitis，2017，11（2）：165-174.

[4]  Banerjee T，Gearry R. Editorial：Suicide and IBD-a Call to Action [J]. Aliment Pharmacol Ther，2019，50（1）：105-106.

[5]  Gracie DJ，Williams CJ，Sood R，et al. Negative Effects on Psychological Health and Quality of Life of Genuine Irritable Bowel Syndrome-type Symptoms in Patients with Inflammatory Bowel Disease [J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2017，15（3）：376-384.e5.

[6]  Henriksen M，Hivik ML，Jelsness-jrgensen LP，et al. Irritable Bowel-like Symptoms in Ulcerative Colitis are as Common in Patients in Deep Remission as in Inflammation：Results from a Population-based Study [the IBSEN study] [J]. J Crohns Colitis，2018，12（4）：389-393.

[7]  Gracie DJ，Guthrie EA，Hamlin PJ，et al. Bi-directionality of Brain-Gut Interactions in Patients with Inflammatory Bowel Disease [J]. Gastroenterology，2018，154（6）：1635-1646.e3.

[8]  Ananthakrishnan AN，Khalili H，Pan A，et al. Association Between Depressive Symptoms and Incidence of Crohn′s Disease and Ulcerative Colitis：Results from the Nurses′Health Study [J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2013，11（1）：57-62.

[9]  Kochar B，Barnes EL，Long MD，et al. Depression is Associated with More Aggressive Inflammatory Bowel Disease [J]. Am J Gastroenterol，2017，113（1）：80-85.

[10]  Alexakis C，Kumar S，Saxena S，et al. Systematic Review with Meta-analysis：The Impact of a Depressive State on Disease Course in Adult Inflammatory Bowel Disease [J]. Aliment Pharmacol Ther，2017，46（3）：225-235.

[11]  Gracie DJ，Hamlin JP，Ford AC. Longitudinal Impact of IBS-type Symptoms on Disease Activity，Healthcare Utilization，Psychological Health，and Quality of Life in Inflammatory Bowel Disease [J]. Am J Gastroenterol，2018， 113（5）：702-712.

[12]  Bonaz BL，Bernstein CN. Brain-Gut Interactions in Inflammatory Bowel Disease [J]. Gastroenterology，2013， 144（1）：36-49.

[13]  Mohajeri MH，La Fata G，Steinert RE，et al. Relationship Between the Gut Microbiome and Brain Function [J]. Nutr Rev，2018，76（7）：481-496.

[14]  Mawdsley JE，Rampton DS. Psychological Stress in IBD：New Insights into Pathogenic and Therapeutic Implications [J]. Gut，2005，54（10）：1481-1491.

[15]  Gracie DJ，Hamlin PJ，Ford AC. The Influence of the Brain-gut Axis in Inflammatory Bowel Disease and Possible Implications for Treatment [J]. Lancet Gastroenterol Hepatol，2019，4（8）：632-642.

[16]  Kochar B，Martin CF，Kappelman MD，et al. Evaluation of Gastrointestinal Patient Reported Outcomes Measurement Information System（GI-PROMIS）Symptom Scales in Subjects with Inflammatory Bowel Diseases [J]. Am J Gastroenterol，2018，113（1）：72-79.

[17]  Klag T，Mazurak N，Fantasia L，et al. High Demand for Psychotherapy in Patients with Inflammatory Bowel Disease [J]. Inflamm Bowel Dis，2017，23（10）：1796-1802.

[18]  Kristensen MS，Kjrulff TM，Ersbll AK，et al. The Influence of Antidepressants on the Disease Course Among Patients with Crohn′s Disease and Ulcerative Colitis—A Danish Nationwide Register-Based Cohort Study [J]. Inflamm Bowel Dis，2019，25（5）：886-893.

[19]  Macer BJ，Prady SL，Mikocka-walus A. Antidepressants in Inflammatory Bowel Disease：A Systematic Review [J]. Inflamm Bowel Dis，2017，23（4）：534-550.

[20]  Peters SL，Muir JG，Gibson PR. Review Article：Gut-directed Hypnotherapy in The Management of Irritable Bowel Syndrome and Inflammatory Bowel Disease [J]. Aliment Pharmacol Ther，2015，41（11）：1104-1115.

[21]  Neilson K，Ftanou M，Monshat K，et al. A Controlled Study of a Group Mindfulness Intervention for Individuals Living with Inflammatory Bowel Disease [J]. Inflamm Bowel Dis，2016，22（3）：694-701.

[22]  Stevens BW，Borren NZ，Velonias G，et al. Vedolizumab Therapy is Associated with an Improvement in Sleep Quality and Mood in Inflammatory Bowel Diseases [J]. Dig Dis Sci，2017，62（1）：197-206.

[23]  Bonaz B，Sinniger V，Hoffmann D，et al. Chronic Vagus Nerve Stimulation in Crohn′s Disease：a 6-month Follow-up Pilot Study [J]. Neurogastroenterol Motil，2016， 28（6）：948-953.

[24]  Neeb L，Bayer A，Bayer KE，et al. Transcranial Direct Current Stimulation in Inflammatory Bowel Disease Patients Modifies Resting-state Functional Connectivity：A RCT [J]. Brain Stimul，2019，12（4）：978-980.

[25]  Kamp KJ，West P，Holmstrom A，et al. Systematic Review of Social Support on Psychological Symptoms and Self-management Behaviors Among Adults with Inflammatory Bowel Disease [J]. J Nurs Scholarsh，2019，51（4）：380-389.

（收稿日期：2019-11-04）