阿尔茨海默病患者肠道菌群变化的相关性研究

许奔奔 徐梦 孟新玲

摘要：肠道菌群是人体健康和疾病转换过程中的重要环境因素。脑-肠轴是联系大脑和胃肠功能的双向信息调节系统，肠道微生物在生理和病理条件下均能参与脑-肠轴活动，目前国内外相关研究发现，肠道微生物群的异常可能在全身和中枢神经系统中发挥着重要作用，并且肠道微生物群的紊乱与重要疾病有关，如糖尿病、抑郁症、自闭症谱系障碍、帕金森氏症和阿尔茨海默病等。其机制可能与肠道菌群影响肠道通透性、细菌代谢产物的作用、影响血脑屏障通透性、调控神经递质、通过炎症免疫系统介导等有关，本文将对肠道微生物群在AD发展中的作用做一综述。

关键词：阿尔茨海默病;肠道微生物;脑-肠轴

阿尔茨海默病（AD）是一种中枢神经退行性疾病，主要表现为认知功能障碍、记忆力逐渐衰退、行为异常及社交障碍等^[1]。AD的主要病理学特征体现在：β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集形成老年斑、神经细胞内tau蛋白过度磷酸化形成神经元纤维缠结（NFT）、神经元数量减少、突触功能紊乱和数量减少及反应性小胶质细胞活化等^[2]。AD的病因和发病机制不明，通常认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果。最近研究表明肠道菌群在调节肠道和大脑功能方面起关键作用，微生物群失调引起的肠道和血脑屏障通透性增加可能介导或影响AD的发病机制。通过以下阐述，我们有理由推测肠道微生物群在AD相关机制中发挥潜在作用。

1.肠道微生物组成及功能

人类胃肠道中的微生物组是最大的微生物库，是目前已知的细菌密度最高的微生物生态系统，拟杆菌门（约48%和厚壁菌门（约51%）是肠道中两种主要的细菌门属，其余约1% 的微生物包括梭杆菌门、变形菌门、放线菌门、疣微菌门和真菌、病毒和其他共生微生物^[3]。肠道菌群在人体代谢过程中起着非常重要的作用，能够合成多种人体生长发育必需的营养物质，在正常情况下，肠道菌群和宿主维持着互利共生的关系。在一定条件下若发生菌群微生态失调，可导致多种疾病的发生，如肠易激综合征、肥胖、糖尿病及神经退行性疾病等。

2.肠道菌群变化对AD的影响

2.1.脂多糖（LPS）引起的炎症反应对AD的影响：正常胃肠道黏膜上皮细胞及细胞之间的紧密连接构成了肠粘膜屏障的完整性，此屏障可防止有害物质，细菌和其他危害健康的病原微生物进入血液，在保护宿主健康方面发挥着重要作用。肠道菌群失调可致肠道黏膜屏障的完整性降低、肠道通透性增加（肠漏），机体的炎症水平也随之升高，进而导致疾病的发生。脂多糖，也叫内毒素，是革兰阴性细菌细胞壁的主要成分，正常情况下，血液中仅有极少量的LPS，当肠道通透性增加时，革兰阴性细菌和LPS发生移位，一方面侵入肠道固有层和肠系膜淋巴结、激活免疫细胞，释放促炎因子进入血液循环系统，导致“肠源性炎症反应”，使肠道屏障和血脑屏障功能进一步受损;另一方面，大量LPS直接进入血液循环，通过血脑屏障进入脑内，与小胶质细胞的Toll样受体（TLRs）结合，激活免疫-炎症反应，释放促炎因子，产生神经炎症，进而导致AD的发生发展。

2.2.肠道菌群来源的淀粉样蛋白对AD的影响：淀粉样蛋白是错误折叠形成的不溶性蛋白的聚集体，在AD的发病和发展过程中起着重要作用，肠道菌群中多种菌属，如芽孢杆菌、葡萄球菌、链霉菌及大肠杆菌等均可分泌淀粉样蛋白或其降解物，它可以诱发氧化应激反应，进一步激活小胶质细胞，释放多种炎症因子，如TNF-α、IL-1、IL-6 等。

2.3.肠道微生物通过免疫炎症途径对AD的影响：微生物分泌的相关物质能够激活多种免疫细胞，尤其是先天免疫细胞，如巨噬细胞、中性粒细胞和树突细胞。这些细胞一旦被激活会产生大量促炎因子，如IL-6、IL—lb、TNF，这些炎症因子能够通过扩散方式透过血脑屏障进入大脑作用于神经元和神经胶质细胞，尤其是小胶质细胞和星形胶质细胞，慢性活化的小胶质细胞和星形胶质细胞可以破坏血-脑屏障、并通过释放细胞毒性分子，从而产生神经毒性作用，适当激活的小神经胶质细胞对损伤修复有利，但过度激活会导致神经元损伤进一步恶化。

2.4.短链脂肪酸对AD的影响：肠道菌群能够将不能被消化的植物多糖发酵并水解为单糖和短链脂肪酸（SCFAs），主要包括乙酸、丙酸、丁酸等。短链脂肪酸占宿主能量摄入量的15%，从而引起肥胖。SCFAs还在调节宿主基因表达，代谢和维持肠粘膜屏障完整性方面发挥关键作用。其可作为肠内分泌细胞上两种游离脂肪酸（FFA）受体（FFA2和FFA3）的配体.Bjurselletal。报告了Ffar2缺陷小鼠，（Ffar2-KO）尽管喂食了高脂肪饮食，但没有发展为肥胖。SCFA也是重要的免疫因子，通过影响NF-κB信号传导调节大脑中小胶质细胞对LPS的反应性。不同的研究已经证实，丁酸可以下调通过LPS或不同细胞因子所触发的NF-κB信号。

3.总结

综上所述，肠道微生物與AD关系密切，两者通过免疫、神经内分泌等途径相互作用、相互影响，形成复杂的关系网。由于影响肠道菌群的因素较多，目前国内外对阿尔茨海默病患者肠道菌群变化的研究相对较少，得出的AD患者肠道菌群改变均不完全一致，很难去准确评估到底哪一种、哪几种细菌或某些肠道菌群引发AD的直接证据，但进一步的作用机制尚需更多的基础和临床试验来证实。因此，深入研究肠道微生物与AD的相互作用，开发以肠道菌群为靶点的个性化治疗并指导临床，能够为AD的临床预防和治疗提供新的研究思路和方法。

参考文献：

[1] Herrp K. Reimagining Alzheimers disease-an age-based hypothe[1]sis[J]. J Neurosci，2010，30（50）：16755 - 62.

[2] Hyman B T. The neuropathological diagnosis of Alzheimers dis[1]ease：clinical-pathological studies[J]. Neurobiol Aging，1997，18（4 Suppl）：S27 - 32

[3] 代玉橋，金道忠，雷德亮.小胶质细胞与早老性痴呆症脑内炎症[J].生命科学，2007，19：47 - 50.

[4] Minemura M，Shimizu Y.Gut microbiota and liver diseases[J].World J Gastroenterol，2015，21（6）：1691-1702.

[5] Turner，J.R.（2009）. Intestinal mucosal barrier function in health and  disease. Nat Rev Immunol 9，799–809.

[6] Solas M，Puerta E，Ramirez M J.Treatment options in Alzheimer disease：the GABA story[J].Curr Pharm Des，2015，21（34）：4960 -71.

[7] Kubis  AM，Januse M.Alzheimers disease：new  prospects in theropy  and  applied  experimental models. Postepy  High  Med Dosw.2008，62：372-392

[8] Shoemark DK，Allen SJ. The microbiome and disease：reviewing the links between the oral microbiome，aging，and Alzheimer′s disease [J]. J Alzheimer′s Dis，2015，43（3）：725-738.

[9]Lee DC，Ruiz CR，Lebson L，et al. Aging enhances classical activation but mitigates alternative activation in the central nervous system[J]. Neurobiol Aging，2013，34（6）：1610-1620

[10] Tremaroli V，Backhed F（2012）Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism. Nature 489，242-249.

[11] Bjursell M，Admyre T，Goransson M，Marley AE，Smith DM，Oscarsson J，Bohlooly YM（2011）Improved glucose control and reduced body fat mass in free fatty acid receptor 2-deficient mice fed a high-fat diet. Am J Physiol  Endocrinol Metab 300，E211-E220

[12] Meijer K，de Vos P，Priebe MG（2010）Butyrate and other short-chain fatty acids as modulators of immunity：What relevance for health？ Curr Opin Clin Nutr Metab Care 13，715-721

[13] LührsH，GerkeT，SchauberJ，DuselG，MelcherR，Scheppach W，Menzel T（2001）Cytokine-activated degradation of inhibitory ？B protein ？ is inhibited by the short-chain fatty acid butyrate. Int J Colorectal Dis 16，195-201.

[14] Yin L，Laevsky G，Giardina C（2001）Butyrate suppression of colonocyte NF-kappa B activation and cellular  proteasome activity. J Biol Chem 276，44641-44646.

[15] Chakravortty D，Koide N，Kato Y，Sugiyama T，Mu MM，Yoshida T，Yokochi T（2000）The inhibitory action of butyrate on lipopolysaccharide-induced nitric oxide production in RAW 264.7 murine macrophage cells. J Endotoxin Res 6，243-247.

[16] Janson J，Laedtke T，Parisi JE，et al. Increased risk of type 2 diabetes in Alzheimer disease [J]. Diabetes，2004，53（2）：474-481.

[17] Caballero AE. Endothelial dysfunction，inflammation，and insulin resistance：a focus on subjects at risk for type 2 diabetes [J]. Curr Diab Rep，2004，4（4）：237-246.