胃肠激素在记忆调节中的作用研究进展

姚扬 杨佳佳 汪志云

摘 要：脑-肠轴，即脑与胃肠激素之间的相互作用关系已研究多年。脑-肠轴是一种双向的信息交流，它不但调节了胃肠功能的稳态而且与更高级的情绪与认知功能相关。进食时，消化道会分泌很多激素并通过外周途径影响不同的组织器官，包括大脑。而下丘脑在能量代谢、营养平衡以及摄食行为调控中起到重要的作用，它能将内脏功能与海马、杏仁核及皮层等肢体功能进一步整合起来。这些脑区主要参与大脑的高级功能，如认知功能、及情绪的调节。现对近年来不同胃肠激素对学习与记忆的调节功能进行综述。了解这类激素在记忆中的作用，将有助于寻找治疗与学习记忆障碍相关神经疾病的新型治疗策略。

关键词：脑-肠轴；胃肠激素；海马；学习记忆

中图分类号：R388.6 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.14.015

文章编号：1006-1959（2018）14-0046-03

Abstract：Gut-brain Axis，the interaction between brain and gastrointestinal hormones has been studied for many years.The gut-brain Axis is a two-way communication of information，which not only regulates the homeostasis of gastrointestinal function，but also is related to higher emotional and cognitive functions.When eating，the digestive tract secretes many hormones and affects different tissues and organs，including the brain，through peripheral pathways.The hypothalamus plays an important role in the regulation of energy metabolism，nutritional balance and feeding behavior.It can further integrate visceral function with hippocampus，amygdala and cortex.These areas are mainly involved in advanced functions of the brain，such as cognitive function，and emotional regulation.This paper reviews the regulation of different gastrointestinal hormones on learning and memory in recent years.Understanding the role of these hormones in memory will help to find new strategies for the treatment of neurological disorders associated with learning and memory disorders.

Key words：Gut-brain Axis；Gastrointestinal hormones；Hippocampus；Learning and memory

脑-肠轴（Gut-brain Axis ，GBA）不但对消化系统稳态的调节发挥重要作用，也能对高级认知功能产生影响[1]。GBA的功能是监视胃肠功能并整合胃肠系统，同时将脑中的认知、情绪中心与肠反射、肠道通透性、免疫激活以及内分泌信号系统等外周的消化道功能联系起来。这是一个双向的交流网络，包括中枢神经系统（脑和脊髓）、自主神经系统、肠神经系统及下丘脑-垂体-肾上腺轴[2]。人体胃肠系统是产生激素最多的器官。下丘脑中存在饥饿和饱腹控制中心，包括下丘脑弓形核，它允许外周的肽类和蛋白进入并直接作用于其中的神经元上。这些神经元同时共表达多种其他肽类，它们可以刺激进食使动物增重。除此之外，弓形核内的神经元还表达一些能够抑制摄食使动物减重的肽类[3]。下丘脑负责协调内脏活动并参与整合海马、杏仁核及大脑皮层等边缘系统结构的功能。本综述总结了这些在大脑的学习记忆功能中发挥重要作用的胃肠激素，有望为记忆障碍相关疾病的治疗提供潜在选择。

1海马在记忆中的作用及相关信号通路

海马与杏仁核、丘脑、下丘脑、基底核及扣带回一并组成了边缘系统。海马与空间记忆及情景记忆高度相关，海马中产生的长时程增强（long-term potentiation，LTP）被广泛认为是学习记忆的基础。LTP细胞学机制取决于海马CA1区中的不同的调节通路。在海马中，LTP的诱导与谷氨酸受体的反复激活及突触后细胞的兴奋性去极化相关，后者是由钠离子通道的开放造成的。而钠离子通道的开放又进一步使电压门控和配体门控的钙通道开放，钙离子的内流使得钙依赖的蛋白激酶激活，从而调节突触后细胞的功能。值得注意的是，LTP活动也与其他的信号通路高度相关，例如PI3K信号通路、CREB 通路以及ERK/MAPK通路。神经元具有结构和功能的可塑性（突触可塑性），这一特性有助于细胞学层面的学习。学习记忆过程中涉及多种信号通路，其中最主要的是谷氨酸能信号系统、胆碱能信号系统及第二信使系统。

2不同的胃肠激素对认知功能的作用

2.1胃饥饿素与记忆胃饥饿素（Ghrelin） 发现于1999年，含有28 个氨基酸残基，它能够有效促进生长激素促分泌激素的释放。胃饑饿素在人体内分布十分广泛，除胃、结肠、胎盘、胰腺、肾脏、性腺等外周组织外，还有越来越多的研究表明它还分布于下丘脑、脑垂体等中枢组织中，也参与了大脑的认知功能。许多研究发现把它注射到小鼠体内能够提高他们在学习和记忆测试中的表现。例如将胃饥饿素直接注射到海马CA1区，可以增加突触密度及LTP的产生，并且可以改善由MK-801（非竞争性NMDA受体拮抗剂）造成的学习记忆障碍[1]。除此之外，Carlini等人发现胃饥饿素对抑郁症、恐惧等焦虑和情绪障碍能够产生影响，可改善抑郁动物的行为[2]。给予胃饥饿素后，可以改善焦虑相关记忆的维持[3]或阿尔茨海默病动物模型的认知功能[4]。最近，Jeffrey Davies的团队发现的证据进一步表明，胃饥饿素能够刺激脑细胞分化和繁殖，其机制是通过激活神经发生基因-纤维母细胞生长因子[5]。但也有少数研究表明给予低浓度的胃饥饿素对空间记忆产生的损伤[6]，因此，胃饥饿素对于不同记忆的作用及分子机制还有待于深入研究。

2.2胰高血糖素樣肽-1与记忆 胰高血糖素样肽-1 （ Glucagon like peptide-1， GLP-1） 是一种肠促胰岛素，其生物活性包括刺激胰岛素分泌和生物合成、抑制食物摄入等多种生理作用。主要分布于胰腺、胃肠道、肾脏、心脏、肺动脉、下丘脑核团、中脑缘系统和后脑。研究发现GLP-1与胰岛素有着极为相似的特性，对一些退行性过程的发生有改善作用。它能够改善阿尔茨海默症和帕金森症的记忆形成，其机制包括保护突触以及突触功能、增强神经发生、减少凋亡从而保护神经元免受氧化应激损伤，还可以减少淀粉样蛋白的形成、减少大脑中的慢性炎症等[7]。GLP-1受体在一些记忆过程中及突触可塑性的调节中起到了很重要的作用。例如给予GLP-1 受体激动剂可以显著改善糖尿病模型小鼠的记忆能力及突触可塑性[8， 9]。GLP-1受体敲除小鼠的突触可塑性及认知过程、特别是物体认知及空间学习受到影响[10]。而GLP-1的一些同类物，可以改善认知的调节并且被证实可以通过血脑屏障。也有文献证实，GLP-1在神经元表达后，可以保护神经元免除神经毒性影响，减少海马神经元的凋亡，改善空间和联想学习，其激动剂通过Akt/GSK-3β/β-catenin通路改善阿尔茨海默症模型小鼠的记忆损伤[11]。

2.3 瘦素（leptin）与记忆瘦素（ leptin） 是一种主要由脂肪组织分泌的激素，进入血液循环后可以调节糖类、脂肪和能量代谢，起到增加代谢、减少摄食的作用。瘦素受体在外周和中枢广泛分布，广泛存在于全身各个组织。自从在海马体中发现了大量存在的瘦素受体后，其与学习记忆的关系就受到了大量关注。研究已经发现，瘦素确能影响海马依赖的学习和记忆，其受体激活后能够改变神经元的兴奋性从而参与认知过程，对海马的突触可塑性进行调节[11]。例如瘦素受体缺乏的肥胖啮齿类动物在长时程增强及长时程抑制中都出现损害，而向海马CA1区注射瘦素，可以改善记忆功能。瘦素对记忆的调节作用机制与其对NMDA受体的调节作用有关，研究发现它能够增加功能NMDA受体的密度，从而增加的突触后受体的功能[11]。还通过选择性增强NMDA受体功能而促进短时程增强向长时程增强的转化，其机制是通过PI3K和MAPK依赖的信号转导途径实现。最近的研究显示leptin的功能异常与阿尔茨海默症（AD）有关[12]。在AD模型中，皮下注射瘦素可以改善记忆，特别是恐惧相关记忆，其机制可能是leptin抑制淀粉样蛋白的沉积，减少tau蛋白磷酸化，从而改善认知功能。因此提示瘦素水平或许可作为一种用来预测痴呆的生物标志物[13]。尽管如此，仍有少部分结果并不支持这一观点，因此有关leptin与AD发生、发展的关系仍有待进一步的研究。

2.4 胃泌素释放激素（gastrin-releasing peptide，GRP） 与记忆1970年意大利罗马大学[14]，发现两种欧洲的盘舌蟾科家族皮肤的乙醇提取物中发现，蛙皮素对血管平滑肌和胃液分泌有促进作用。蛙皮素在哺乳动物中的同类物胃泌素释放激素（gastrin-releasing peptide，GRP）和神经介素B（neuromedin B，NMB）。GRP在中枢神经内也有分布，下丘脑中的含量最多，丘脑和海马次之。

研究已经证明GRP信号系统的异常在多种神经系统疾病中发挥重要作用，例如癫痫、焦虑、帕金森、阿尔茨海默以及自闭症等[15]。GRP受体在神经元的胞体和树突都有表达，这种分布提示它可能参与调节突触传递，从而影响海马依赖的认知功能。已有大量的研究表明参与调节情感记忆与恐惧[16]。而后大量的研究证实给予海马或者杏仁核GRP受体抑制剂会损伤条件性恐惧记[17]。由此可见，GRP受体可能作为改善神经退行性疾病造成的认知障碍的药理靶点。近期的研究则进一步阐明了GRP信号系统与记忆关系的深层次机制，例如研究发现GRP可以调节海马区神经发生，与神经发育相关，由此参与到海马神经环路的功能中。而我们的研究也发现GRP可以通过突触前机制直接调节海马谷氨酸能突触传递，外源性的GRP受体的激活剂都可以有效改善血管性痴呆导致的空间认知功能和突触可塑性[18，19]。

3结论

这些脑-肠激素对于学习记忆都能够产生影响，特别是在一些以认知功能损伤为主要特征的神经退行性疾病中。目前，神经系统退行性病变如阿尔茨海默病及帕金森病发病率有上升趋势，而其治疗方法仅仅停留在控制症状上。因此，寻找不仅能改善记忆损害症状、且能防治神经退行性变过程进展的治疗靶点十分关键。由于这些脑-肠激素可以轻松通过血脑屏障，因此将它们作为治疗方案优势明显。但这些不同激素的作用靶点的研究尚不明确，例如其特异性的脑区、受体类型和分子通路机制等。另外针对不同的神经系统疾病其使用剂量、是否产生副作用等问题也需要进一步明确。未来对这些问题的深入研究将为认知功能障碍的防治提供新思路和药物作用的新靶点。

参考文献：

[1]Goshadrou F，Kermani M，Ronaghi A，et al.The effect of ghrelin on MK-801 induced memory impairment in rats[J].Peptides，2013，44（6）：60-65.

[2]Carlini VP，Machado DG，Buteler F，et al.Acute ghrelin administration reverses depressive-like behavior induced by bilateral olfactory bulbectomy in mice.J].Peptides，2012，35（2）：160-165.

[3]Meyer RM，Anthony BR，Liu E，et al.A ghrelin-growth hormone axis drives stress-induced vulnerability to enhanced fear[J].Molecular Psychiatry，2014，19（12）：1284-1294.

[4]Moon M，Choi JG，Nam DW，et al.Ghrelin ameliorates cognitive dysfunction and neurodegeneration in intrahippocampal amyloid-β1-42 oligomer-injected mice[J].Journal of Alzheimers Disease Jad，2011，23（1）：147.

[5]Morgan AH，Rees DJ，Andrews ZB，et al.Ghrelin mediated neuroprotection -A possible therapy for Parkinson's disease[J].Neuropharmacology，2017（12）：23.

[6]Zhao Z，Liu H，Xiao K，et al.Ghrelin administration enhances neurogenesis but impairs spatial learning and memory in adult mice[J].Neuroscience，2014，257（C）：175-185.

[7]Hlscher C.Potential Role of Glucagon-Like Peptide-1 （GLP-1）in Neuroprotection[J].Cns Drugs，2012，26（10）：871-882.

[8]Gault V A，Hlscher C.GLP-1 receptor agonists show neuroprotective effects in animal models of diabetes[J].Peptides，2018（100）：101-107.

[9]Cai XS，Tan ZG，Li JJ，et al.Glucagon-Like Peptide-1 （GLP-1）Treatment Ameliorates Cognitive Impairment by Attenuating Arc Expression in Type 2 Diabetic Rats[J].Medical Science Monitor International Medical Journal of Experimental &Clinical; Research，2017（23）：4334.

[10]Abbas T，Faivre E，Hlscher C.Impairment of synaptic plasticity and memory formation in GLP-1 receptor KO mice：Interaction between type 2 diabetes and Alzheimer's disease[J].Behavioural Brain Research，2009，205（1）：265-271.

[11]Wang Y，Chen S，Xu Z，et al.GLP-1 receptor agonists downregulate aberrant GnT-III expression in Alzheimer's disease models through the Akt/GSK-3β/β-catenin signaling[J].Neuropharmacology，2017（131）：190-199.

[12]Mcguire MJ，Ishii M.Leptin Dysfunction and Alzheimer's Disease：Evidence from Cellular，Animal，and Human Studies[J].Cellular&Molecular; Neurobiology，2016，36（2）：203.

[13]Magalhes CA，Carvalho MG，Sousa LP，et al.Leptin in Alzheimer's disease[J].Clinica Chimica Acta，2015（450）：162-168.

[14]Anastasi A，Erspamer V，Bucci M.Isolation and structure of bombesin and alytesin，2 analogous active peptides from the skin of the European amphibians Bombina and Alytes[J].Experientia，1971，27（2）：166-167.

[15]Marchezan J，Becker M，Schwartsmann G，et al.A Placebo-Controlled Crossover Trial of Gastrin-Releasing Peptide in Childhood Autism[J].Clinical Neuropharmacology，2019，40（3）：108.

[16]Roesler R，Kent P，Schroder N，et al.Bombesin receptor regulation of emotional memory[J].Reviews in the Neurosciences，2012，23（5-6）：571-586.

[17]Murkar A，Kent P，Cayer C，et al.Gastrin-Releasing Peptide attenuates fear memory reconsolidation[J].Behavioural Brain Research，2018（16）：347：255-262.

[18]Yang J，Yao Y，Wang L，et al.Gastrin-releasing peptide facilitates glutamatergic transmission in the hippocampus and effectively prevents vascular dementia induced cognitive and synaptic plasticity deficits[J].Experimental Neurology，2017，287（Pt 1）：75-83.

[19]Yao Y，Wang F，Yang X，et al.Bombesin attenuated ischemia-induced spatial cognitive and synaptic plasticity impairment associated with oxidative damage.[J].Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie，2018（103）：87-93.

收稿日期：2018-5-22；修回日期：2018-5-31

編辑/雷华