胆囊隆起样病变的诊疗进展

2021-01-10王昊张万星魏武孙正文李勇

世界最新医学信息文摘 2021年35期

王昊，张万星，魏武，孙正文，李勇

(1.华北理工大学，河北唐山 063210；2.河北省人民医院，河北石家庄 050055)

0 引言

胆囊隆起样病变(polypoid lesions of the gallbladder，PLG)又称胆囊息肉样病变，是一类胆囊壁向胆囊腔内突起的隆起性病变。本病由Moynihan于1907年提出，是胆固醇沉积的表现之一[1]，1931年Kirklin首先报告胆囊乳头状瘤的放射学诊断，它是影像学诊断名称，国内学者作为临床诊断名称，1957年Jones称之为胆囊息肉样病变[2]。1987年，有学者将此病变表述为胆囊壁粘膜表面的一种赘生物。随着影像学技术的发展与应用，PLG的检出率呈逐年增长趋势。其中以胆固醇息肉最为常见，其次为增生性息肉，炎性息肉等，通常无明显临床症状，常于体检及其它腹部超声检查时意外发现。PLG多数情况为胆囊良性占位性病变，有恶变风险，目前认为是胆囊癌的诱发因素之一。及早发现本病对治疗及预后有积极作用。

1 PLG的流行病学特点

有研究表明，PLG的发病率在不同人群和种族之间存在差异。并且在不同年龄段，本病的发病率亦存有差异。虽然各年龄段均存在患PLG的可能，但在40岁以上的人群中更为常见。欧美等西方国家与亚洲地区PLG的患病率存有差异，综合数据显示西方国家PLG的患病率为1.4%～6.9%，而亚洲地区的患病率为2.2%～9.5%[3]。Jorgensen等人在对3600名丹麦人的研究中发现胆囊息肉的发病率男性约为4.6%，女性约为4.3%，在超过70岁的人群中，男女患病率分别为5.9%和5.8%[4]。可见随着年龄的增长，患病率明显增加。目前国内报道的PLG发病率为4.5%～8.6%，总体发病率呈增长趋势[5]。中国学者张毅等对我国青岛地区27400人进行体检，诊断为PLG者1678例，发病率6.15%。其中男性占59.95%，女性占40.05%[6]。大部分研究结果显示，男性胆囊息肉样病变的患病率明显高于女性。Xu对60064名健康人体检，PLG的发病率为6.9%，这与国内外报道的PLG发病率基本一致[7]。总之，PLG在流行病学资料报告的患病率在5%左右，且男性较多见。

2 组织病理学

目前，在PLG的分类上国内外仍然没有统一意见，国内学者一般将胆囊隆起样病变分为两种类型，即肿瘤性息肉和非肿瘤性息肉。国外学者Christensen和Ishak于20世纪70年代经回顾性分析研究后，对PLG进行了详细的组织病理类型的分类，他们将PLG分为两种类型：(1)良性息肉，包括上皮性：腺瘤、乳头状瘤、非乳头状瘤；支持组织：血管瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、颗粒细胞瘤；增生性：腺肌瘤；异位组织性：腺肌瘤、胃粘膜、肠粘膜、胰腺、肝脏；炎症性息肉、胆固醇性息肉；混杂性：纤维性肉芽肿、寄生虫感染；(2)恶性息肉：包括腺癌、混合细胞癌、粘液囊腺瘤、鳞状细胞癌、腺棘皮癌[8]。大多数良性胆囊息肉样病变为非肿瘤性息肉，包括胆固醇息肉、炎性息肉、增生性息肉、胆囊腺肌瘤等。

2.1 胆固醇息肉

又称胆固醇结晶沉积症，是PLG最常见的类型，约占PLG的一半以上。有学者认为胆固醇息肉是由胆囊粘膜固有层的巨噬细胞吞噬胆固醇酯、甘油三酯、酯化固醇所形成，含有胆固醇的泡沫组织覆盖柱状上皮。胆固醇沉着于胆囊粘膜固有层的巨噬细胞内，逐步向粘膜表面突起，促使粘膜上皮增生，罗-阿氏窦(Rokitanski-Aschoffsinuses)增多及肌内各层增厚而形成息肉。胆固醇息肉靠茎吸附于胆囊壁上，少数脂质储存于上皮层和基质层中。脂质的积累是胆固醇代谢紊乱造成的。胆固醇息肉大多为多发，外观黄色分叶状，桑椹样，柔软易脱落[9]。直径通常小于10mm(2-10mm)，有些带蒂，一般无恶变潜在性[10]。有研究表明，胆固醇息肉与血清胆固醇水平无确切相关性。

2.2 炎性息肉

炎性息肉并不常见，约占PLG的10%，直径一般在5-10mm之间，单发多见，未见恶变报道。目前认为是由胆囊粘膜局部慢性炎症继发肉芽组织和纤维结缔组织形成。为局部上皮增生性炎性反应，伴炎性细胞浸润，通常与慢性胆囊炎有关[11]。

2.3 增生性息肉

以乳头状增生为特征的病变，类似于腺癌样隆起，表面光滑，无蒂，单发或多发，尤以胆囊体部及底部多见，无恶变倾向。增生性息肉在组织学上表现为上皮细胞增生伴有粘液腺化生，纤维间质中可见与肌层相连的平滑肌纤维，并可见杯状细胞，也可见类似肠上皮化生性改变。

2.4 胆囊腺肌瘤

亦称胆囊腺肌增生症，是由胆囊壁发展形成的增生性非肿瘤性改变。在国外是继胆固醇息肉外最为常见的息肉性病变，发病率约为25%。国内报道此病发病率为10%～20%。据报道，本病多见于50岁以上的中老年女性。通常认为与慢性胆囊炎相关。系炎症期由于粘膜增生或胆囊腺肌组织增厚而形成[12]。粘膜的腺样增生使粘膜上皮伸入肌层形成罗-阿氏窦(Rokitanski-Aschoffsinuses)，窦内常有胆汁淤积、结石嵌顿，从而继发炎症。病理类型分为弥漫型、局限型和节段型。目前认为本病有癌变可能。NCNN指南认为胆囊腺肌瘤有发展为胆囊癌的潜在风险。

2.5 胆囊腺瘤

组织病理学分为乳头状、管状和管状乳头状腺瘤。以管状腺瘤多见，是由幽门或肠型腺体组成，多为单发，有蒂，基底较宽，好发于胆囊体、底部，直径大多在5-20mm之间，可能与胆囊结石或慢性胆囊炎有关。胆囊腺瘤约占PLG的4%，通常于术后标本或术前影像学检查时偶然发现，一般无临床症状表现，胆囊腺瘤通常与增生和化生病变并存，可能含有异质细胞群。大多数观点认为胆囊腺瘤是良性上皮性肿瘤，但其具有恶变可能，因此被认为是癌前病变。

3 PLG的危险因素

3.1 年龄与性别

不同年龄的男性与女性患病率不同，男性在40～50岁间发病率最高，女性更常见于50岁以上。在40岁以上的患者中，男性患病率高于女性，可能与女性体内雌激素水平有关，雌激素通过通过调节血脂及肝脂质代谢，减少脂肪对机体的损伤，从而降低PLG发病率[13]。胆囊息肉发病率随年龄增加而递减，原因尚待研究，可能是由于高龄患者因胆囊结石的高患病率掩盖了胆囊息肉的影像学表现而漏诊[14]。有学者亦认为年龄并非胆囊息肉发病的危险因素，目前关于年龄是否为PLG患病的危险因素存有争议。

3.2 乙肝病毒感染

我国人群HBsAg阳性率目前在10%左右，较西方国家及地区偏高。王磊等[15]人随机体检12230例健康人，检出824例PLG患者，经多元回顾性研究结果显示HBsAg阳性和anti-HBc阳性与胆囊息肉发病密切相关。乙肝病毒感染与PLG相关病理机制的可能原因：

3.2.1 HBV感染机体后使人体免疫系统激活，促使免疫炎症反应，胆囊巨噬细胞吞噬大量胆固醇使胆固醇水平升高。

3.2.2 Kupffer细胞受到损害后，对微生物毒素的解毒和吞噬功能减低，以及小胆管、毛细胆管的损害可以导致某些微生物及毒素侵入胆囊，诱发PLG。

3.2.3 HBV感染后，损伤胃肠道，导致胃肠道代谢紊乱，相关激素分泌异常及Oddi氏括约肌收缩功能障碍，引起胆汁黏稠度增高，可能与PLG发病有关。

临床研究发现，对比未发生胆囊息肉的人群，胆囊息肉患者的HBV感染发生率明显上升，提示乙肝病毒感染是胆囊息肉发病的危险因素[16]。

3.3 高脂血症

随着生活水平的提高，饮食改善，肥胖人群日渐增多，高脂血症已成为影响人体健康的一项重要因素。脂质代谢异常，尤其是胆固醇代谢障碍促使胆固醇息肉的形成。胆汁酸盐、胆固醇和卵磷脂组成了正常胆汁。正常生理状态下，三者维持在平衡状态，当发生病理变化时，主要为胆固醇主动或被动转运至胆囊黏膜上皮细胞，进一步被巨噬细胞吞噬。有研究发现，低密度脂蛋白(L-LDL)是PLG发病危险因素之一，而甘油三酯与PLG之间的关系尚不明确[17]。

3.4 PLG的形状与数量

恶性息肉以无蒂息肉居多，占恶性肿瘤的首位。无蒂息肉患者恶性肿瘤发病率高于有蒂息肉者，可能是因为大多数胆囊癌是由扁平的、不典型增生的上皮组织原位发展而来的。胆固醇息肉多为多发性，而肿瘤性息肉多为单发性，恶性肿瘤常为孤立性病变[18]。关于单发性与多发性息肉发生恶变的几率并无明确指向。有学者报道，在一项包括1588例单发性胆囊息肉患者的研究中发现，单发性息肉并没有比多发性息肉恶变风险高[19]。

3.5 胆囊结石、胆囊炎

有研究表明，长期胆囊结石伴或不伴慢性胆囊炎，可增加胆囊癌患病风险[20]。查阅文献，当结石直径大于20mm时，胆囊癌患病率明显增加，这可能与结石长期持续刺激胆囊壁，伴发慢性胆囊炎，释放炎症因子及相关细胞因子，最终导致胆囊癌的发生。结石长期摩擦胆囊壁会导致胆囊组织发生钙化沉积，形成“瓷化”胆囊，容易诱发胆囊癌。

PLG其他危险因素有报道为吸烟、饮食不规律等不良生活习惯。

4 PLG的诊断

PLG大部分情况下是无症状的，常于偶然发现，有些PLG患者可能由于胆固醇絮状物从胆囊黏膜脱落而引起间断性阻塞胆管导致恶心、呕吐等消化道症状。因胆囊息肉生长突出致胆管严重阻塞引起的急性胆囊炎或梗阻性黄疸十分罕见。PLG有时会出现类似胆囊炎的症状。偶有腹痛，但极少诱发胰腺炎。带蒂息肉极少脱落。PLG的诊断分为化学检查和影像学检查，化学检查对PLG诊断的特异性差、准确率低等因素，目前主要以影像学检查为主，包括B超、CT、MRI、PET等检查方式。

4.1 B超是最常用也是PLG诊断首选的检查方法，不仅因为其低成本和普及性，而且有着良好的敏感性及特异性。超声可以对息肉进行定位、测量及计数，并可以观察到胆囊壁全层的任何异常，息肉表现为高回声固定物质，伴或不伴声影。有报道超声对PLG的检出率在36%～90%之间[21]，有学者对超声检测PLG的准确率提出质疑，Martin等[22]对1816例PLG患者行腹部超声检测出假阳性率达到了85.1%，主要原因为胆囊黏膜皱襞、小结石及泥沙样结石可被误诊为PLG，他们建议用替代成像模式作为诊断PLG的指南。胆囊息肉直径大于5mm的检出率在90%以上，特异性达到86%，当超过10mm时，超声检查的敏感度接近100%[23]。有文献认为超声检查不能作为PLG潜在恶变的确诊手段，仅通过超声测量病变大小不足以区分非肿瘤性息肉和肿瘤性息肉[24]。

4.2 临床上一般在行常规超声检查后进一步行超声内镜检查，有观点认为内镜超声(EUS)比腹部超声更清晰地显示胆囊壁的组织结构层次，能够更详细地显示病变的大小及回声，可区分胆固醇息肉与其他息肉，在辨别肿瘤性与非肿瘤性息肉的准确率约为91%。Sugiyama等[25]用EUS诊断PLG的准确率为97%，而常规超声为76%。EUS在鉴别肿瘤性息肉与非肿瘤性息肉时，起到重要作用，当其检测到胆囊壁轮廓光滑或结节状，显示低回声时可认为是肿瘤性的，而当胆囊壁轮廓呈颗粒状，显示点状高回声时，病变为非肿瘤性。

4.3 弹性成像技术是一种相对超声检查更为新颖的成像技术，是把获取的生物体材料的弹性信息转换为可视图像，从而判断组织或器官的病理改变以及病变大小、位置及范围。可将炎症组织与上皮组织包块区分开来。有研究表明弹性成像有助于鉴别良恶性病变，Teber等[26]初步评估良性病变具有高应变弹性成像模式，恶性病变为低弹性特征。然而对弹性成像技术的研究及临床应用还很少，需进行更多的临床研究来了解此技术在诊断PLG上的效果。

4.4 CT可显示并区分明显的胆囊壁增厚，声像图上呈低回声的壁内结节，脓肿或黄色肉芽肿性炎症病灶。CT诊断低密度病变的敏感性较低，诊断率在44%～77%之间。对于小于10mm的PLG检出率很低。临床研究表明，增强CT鉴别诊断胆囊壁良恶性病变的敏感度和特异度分别为82.5%和75.9%[27]。据报道，直径大于5mm的病变，增强CT在良恶性鉴别的准确率接近100%[28]。CT在评估恶性PLG向周围组织侵犯及淋巴结转移上有重要价值。

4.5 MRI及MRCP可以作为评价胆囊病变的一种非常有价值的方法。在T2加权脂肪抑制图像上可以用MRI来评估胆囊的肿瘤性病变。恶性PLG表现为早期并延长期强化，良性PLG为早期强化，迅速消退。MRI和MRCP能显示胆囊壁增厚，局灶性肿块和沙漏形态，并能对有腔内憩室积液的罗-阿氏窦(Rokitanski-Aschoffsinuses)显示为“串珠征”。此征具有高度特异性(92%)，但仅存在于70%的病例中。但是MRI由于空间分辨率和对比分辨率差的缺点，在PLG的诊断上尚未广泛应用。

4.6 正电子发射断层扫描(PET)应用于良恶性PLG的诊断，可以用于胆囊癌的分期。研究发现，PLG对18F标记的脱氧葡萄糖的摄取是一个重要的危险因素，此诊断方式主要适用于直径超过10mm的息肉。

4.7 肿瘤标记物检测主要包括癌胚抗原(CEA)、糖类抗原CA19-9、糖类抗原CA12-5，血清CEA和胆汁细胞学联合检测可提高胆囊癌的诊断率，CA19-9与患者的病程长短有关，因其特异性及敏感度较低，在判断早期胆囊癌与良性PLG的鉴别诊断意义不大，在晚期胆囊癌患者中的诊断阳性率约为81%，钱靖等[29]研究发现早期胆囊癌在串联CA19-9和超敏C反应蛋白实验中诊断率接近100%。CA12-5主要检测淋巴结转移和消化道肿瘤。

5 PLG的治疗

PLG的恶变危险因素包括：年龄大于60岁、直径大于10mm、单发病变、息肉有迅速增大的趋势、合并胆囊结石。胆囊胆固醇息肉一般以无症状者多见，多于体检时意外发现，因其未见癌变报道，故以药物保守治疗，随诊观察为主，其他良性息肉患者应给予个体化针对性治疗。PLG的手术治疗方式主要分为三种：腹腔镜下胆囊切除术(LC)、开腹胆囊切除术、保胆息肉摘除术。当PLG患者出现长期腹部疼痛、恶心等不适症状时，建议行LC。胆囊息肉数目在3个及以上，无论息肉直径大小，有无症状，均应手术切除。由于直径大于10mm的息肉有恶性潜能，NCCN指南建议对直径大于10mm的PLG患者行预防性胆囊切除术[30]。胆囊息肉直径小于10mm，胆囊功能正常、无症状、无恶变风险的患者，可观察随访，当出现不明原因的上腹痛或其他腹部不适症状，有胆囊切除术适应征时，应行LC[31]。目前国内普遍认为60岁以上患者，单发，直径大于10mm，生长迅速，带蒂息肉，合并胆囊结石，腹部超声提示胆囊壁异常者均应行LC。对于无蒂、广基的PLG术中冰冻病理检查明确病变性质，直径大于18mm的胆囊息肉高度怀疑为晚期癌症，应行开腹胆囊切除术，术中行冰冻病理结果如为恶性，根据肿瘤分期判断是否行胆囊癌根治术[32]。对于保胆息肉摘除术，通常为腹腔镜联合胆道镜下息肉摘除术，适用于直径小于10mm的PLG，此术式与胆囊切除术相比，可减少手术出血量，并且最大化保留胆囊功能，降低肠道内环境平衡失调导致的消化功能异常等术后并发症的发生率，但是由于术后远期效果并不明确，尚未广泛应用于临床。国内对未行手术的胆囊息肉患者行随访超声检查，筛查间隔一般在6～12个月之间。